肿瘤治疗中靶向蛋白降解剂临床应用

肿瘤治疗新策略：靶向蛋白降解剂的临床应用展望

引言

肿瘤作为威胁人类健康的重大疾病之一，长期以来治疗手段以手术、化疗及放疗为主。近年来，分子靶向药物和免疫治疗的出现，使实体肿瘤治疗进入了新的时代。然而，传统靶向药物主要通过抑制蛋白活性发挥作用，受限于作用靶点的种类和耐药机制，有些关键的致病蛋白被称为“不可成药”靶点，至今难以有效药物化。面对这一难题，一项创新性的药物开发理念——靶向蛋白降解剂应运而生，特别是基于PROTAC技术的药物，正为肿瘤治疗带来新希望。

一、靶向蛋白降解剂的作用原理

靶向蛋白降解剂是一类利用细胞内天然蛋白降解系统，对特定致病蛋白进行靶向清除的新型药物。其中，代表性技术即PROTAC，即“蛋白降解靶向嵌合体”。这一策略与传统靶向抑制剂有本质不同，它并不是暂时抑制蛋白功能，而是通过诱导目标蛋白降解，实现其功能的彻底丧失。

PROTAC由两个配体连接而成。一端可以精确识别并结合目标蛋白，另一端与E3泛素连接酶结合。当PROTAC将二者“牵线搭桥”后，E3泛素连接酶把泛素分子连接在目标蛋白上，从而标记其“等待降解”。随后，蛋白酶体识别这些泛素标签，将目标蛋白降解为小分子肽段。借助这一机制，研发者可以靶向几乎任何细胞内蛋白，包括传统小分子药物难以作用的、功能多样的蛋白。

二、“不可成药”靶点的新突破

传统小分子药物受限于蛋白结构特点，很多肿瘤关键蛋白因结构缺乏“凹槽”或催化活性位点，被视为“不可成药靶点”，如转录因子、支架蛋白等。PROTAC打破了这一药物发现的局限。即使这些蛋白缺乏明显的抑制位点，只要能够开发与靶蛋白结合的配体，就可以利用PROTAC实现其选择性降解。

目前，多个具有重要致癌功能的蛋白成为PROTAC重点研究对象。例如雌激素受体（ER），雄激素受体（AR），溴结构域蛋白BRD4，KRAS，转录因子STAT3，以及抗凋亡蛋白BCL-xL等。许多早期试验显示，PROTAC可高效清除这些蛋白，有望改善肿瘤耐药及复发难题，为治疗多种实体肿瘤带来了新希望。

三、PROTAC在实体肿瘤中的研发与应用

目前，PROTAC相关药物已经在多个实体肿瘤领域进行了前期临床和临床前研究。部分针对ER的PROTAC药物已进入乳腺癌患者的临床试验阶段，有望对激素受体阳性乳腺癌产生更深度、持久的应答。针对BRD4的PROTAC在各种血液及实体肿瘤模型中亦展现强大细胞毒性优势。

针对KRAS等长被视为“不可成药”的驱动基因突变，PROTAC展示出降解广谱性和组成基因型与亚型不限的优点。而抗凋亡蛋白BCL-xL相关PROTAC则可同步规避其传统药物带来的血小板毒性副作用，体现出独特的安全性优势。

此外，STAT3等“基因信号枢纽”的降解为肿瘤抑制开辟出新道路。与单纯靶向抑制不同，PROTAC降解靶标后，可实现驱动信号的“断根式”阻断，从机制上减少耐药发生概率。这些前沿应用展示了PROTAC在实体肿瘤中的潜力和广阔前景。

四、靶向蛋白降解剂的优势与挑战

靶向蛋白降解剂相较传统抑制剂具备多重优势。首先，其药效不是建立在短暂抑制活性基础上，而是通过“去除”致病蛋白，可获得更持久的治疗效应；其次，药物浓度需求相对较低，有望减轻毒副作用；此外，它们对目标蛋白的降解能力远超“占位”型药物，可实现对部分耐药突变蛋白的降解。更重要的是，其作为“诱导降解剂”，可扩展至越来越多原本难以药物化的靶点。

然而，作为全新药物模式，PROTAC的发展同样面临诸多挑战。分子体积较大、口服生物利用度有限、药代动力学复杂等问题尚未完全解决。一些潜在的“脱靶”降解和安全性风险，还需在临床研究中进一步考察。此外，如何开发具备良好细胞穿透性和高选择性的PROTAC分子、应对复杂肿瘤微环境的影响，也是未来研究关注重点。

五、未来展望

随着靶向蛋白降解剂研究的深入，越来越多的创新分子正逐步进入临床阶段。科学家已将PROTAC平台拓展至多种肿瘤亚型，甚至联合传统药物与免疫治疗、实现多维度精准治疗。未来，靶向蛋白降解剂有望成为对抗实体肿瘤的重要武器，为尚无有效治疗手段的患者带来新生机。

结语

以PROTAC为代表的靶向蛋白降解剂，凭借全新的作用机制，为“不可成药”肿瘤靶点提供了理想的突破口。虽然在药代动力学优化、安全性评估等方面尚有挑战亟待克服，但其巨大的应用潜力和临床价值已逐渐显现。可以预见，在多学科协作与持续创新推动下，靶向蛋白降解剂将不断拓宽肿瘤治疗边界，开启精准医学新篇章。

傅敏 陆军军医大学第一附属医院