有哪些方法可以提高免疫疗法的疗效？

提高免疫疗法的疗效：多维策略助力实体肿瘤治疗

免疫疗法作为近年来癌症治疗领域的重大突破，已经成为实体肿瘤患者的重要治疗手段之一。它通过激活和增强患者自身的免疫系统，识别并攻击肿瘤细胞，从而达到控制甚至消除癌症的效果。然而，免疫疗法在实际应用中仍存在疗效有限、耐药等问题。为了提升免疫疗法的效果，研究者们从多维度入手，探索了一系列促进疗效的方法。本文将从增强免疫细胞活性、改善肿瘤微环境及联合治疗等方面，系统阐述提高免疫疗法疗效的有效策略。

一、联合治疗策略的优势

联合治疗是当前提高免疫疗法疗效的重要方向之一。通过将免疫治疗与传统疗法或其他靶向治疗手段相结合，可以发挥协同效应，增强抗肿瘤反应。

首先，免疫治疗与化疗或放疗的联合应用在临床上已经取得显著进展。化疗药物如铂类化合物能够直接破坏肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，有助于增强免疫系统识别肿瘤的能力。放疗则可诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤抗原的释放和递呈，从而激活免疫细胞。例如，非小细胞肺癌患者通过免疫联合化疗治疗后，整体有效率显著提升，不少研究报告显示从三成左右提升至五成以上。食管癌和小细胞肺癌的临床一线治疗中，可见类似的疗效增强趋势。

其次，免疫治疗联合靶向治疗也是提升疗效的关键。例如，在肝细胞癌中，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物阿帕替尼，通过抑制血管内皮生长因子，改善肿瘤内的血液供应，促进免疫细胞浸润，患者总体有效率提升到三成五至四成之间。针对基因驱动型肿瘤，如EGFR突变的肺癌患者，先行使用靶向药物控制疾病，待产生耐药后，再结合免疫治疗，能够延缓疾病进展，提高患者生存时间。

此外，双免疫检查点抑制剂联合应用亦备受关注。典型代表是CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和PD-1抑制剂纳武利尤单抗的联合使用，特别是在晚期黑色素瘤患者中，完全缓解率最高可达两成至三成。然而，联合使用必须谨慎关注免疫相关不良反应，如免疫介导性结肠炎等风险显著增加，需在经验丰富的医疗机构进行管理。

二、优化肿瘤微环境以提升免疫反应

肿瘤微环境的复杂性是限制免疫疗效的一大障碍。恶性肿瘤通常构建出免疫抑制的微环境，抑制免疫细胞功能。针对这些抑制因素进行精准调控，有助于恢复免疫系统的正常识别和杀伤能力。

一项重要策略是清除或抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中常见的免疫抑制因子，它们通过抑制T细胞活性，帮助肿瘤逃避免疫监视。使用CXCR4抑制剂能够阻断MDSCs的募集，恢复T细胞的抗肿瘤功能。临床前研究显示，该策略可显著提升CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的应用效果，为临床转化提供了新方向。

此外，调节肿瘤代谢环境也发挥着关键作用。肿瘤细胞高度依赖糖酵解代谢，产生大量乳酸，乳酸积聚会抑制T细胞活性。二甲双胍作为一种常用的降糖药，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解减少乳酸堆积，提高免疫细胞功能。临床研究表明，二甲双胍与免疫疗法联合使用，有望延长乳腺癌患者的生存期。

肠道菌群作为人体免疫系统的重要调节者，也日益成为免疫治疗的新靶点。研究发现，补充某些益生菌如双歧杆菌和阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）可调节肠道菌群多样性，促进T细胞分化与活化，从而提升免疫治疗的反应率。例如，口服阿克曼菌使PD-1抑制剂的有效率由三成提升至近五成，提示调节肠道微生态是一条极具潜力的辅助路径。

三、个性化免疫疗法的未来展望

个体化治疗是现代肿瘤治疗的趋势，免疫治疗也在朝着精准化方向发展。根据患者的独特肿瘤特征，设计专属的免疫方案，能更有效地激发免疫应答。

肿瘤疫苗作为个性化免疫疗法的典型代表，其核心理念是依据患者肿瘤中的新抗原（Neoantigens）制备特异性疫苗，激活针对性T细胞。以黑色素瘤患者为例，自身肿瘤基因测序识别突变抗原后，定制mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗，能够显著降低肿瘤复发率，临床数据显示复发率降低了近半数。

除了疫苗之外，T细胞受体工程化疗法（TCR-T）也在实体瘤领域展露头角。相较CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）因主要针对血液系统肿瘤而受限，TCR-T细胞能够识别肿瘤细胞内的抗原碎片，理论上适用于更多实体瘤类型。这种疗法通过从患者自身T细胞中筛选优质T细胞受体，改造后回输患者体内，精准杀伤肿瘤细胞，提升治疗效果。

四、结语

随着对免疫疗法作用机制及肿瘤免疫生物学认识的不断深化，提高免疫治疗效果的措施日益丰富。从联合传统治疗方法到调控肿瘤微环境，从调整肠道菌群到个性化细胞和疫苗疗法，多维度策略共同推动着实体肿瘤免疫治疗迈向更高水平。未来，借助多学科协作及精准医疗技术的集成应用，免疫疗法的效力将不断提升，更多实体肿瘤患者必将在这条道路上获益，实现更长久的生存和更好的生活质量。

韩晓

济宁医学院附属医院