肝癌免疫治疗：PD-1抑制剂“冷肿瘤”变“热”新突破

肝癌免疫治疗：PD-1抑制剂“冷肿瘤”变“热”新突破

肝细胞癌作为全球范围内发病率和死亡率均较高的实体恶性肿瘤，治疗面临诸多挑战。传统方法如手术切除、局部消融和系统化疗虽能延长生存期，但效果有限，尤其对于晚期患者而言，病情控制依然困难。近年来，免疫治疗的兴起为肝癌患者带来了新的希望，尤其是程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂的应用，成为肝癌治疗领域的重要突破，特别是在通过将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”方面显示出积极作用。

一、肝癌中的“冷肿瘤”与“热肿瘤”概念解析

肿瘤微环境中免疫细胞的数量和活性差异显著，影响免疫治疗的效果。所谓“冷肿瘤”，通常指肿瘤组织内缺乏免疫细胞浸润，尤其是效应性T细胞，导致免疫反应缺乏，肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应不佳。“热肿瘤”则是免疫细胞丰富活跃，肿瘤细胞容易被识别和攻击，免疫治疗效果较好。肝癌多呈现“冷肿瘤”特征，是免疫治疗效果受限的主要原因。

二、PD-1抑制剂的作用机制与临床意义

PD-1是一种表达在免疫细胞表面的免疫检查点分子，起到抑制免疫反应的负调控作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过PD-1配体（PD-L1）与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞功能，帮助肿瘤逃避免疫监视。PD-1抑制剂能够阻断这一信号，恢复T细胞的活性，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。多项临床试验证实，PD-1抑制剂在肝癌的中晚期治疗中，能够显著延长患者的无进展生存期和总体生存率。

三、将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的策略

为了提高肝癌对PD-1抑制剂的响应率，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”成为研究热点。主要策略包括：

首先，联合局部治疗如射频消融、经动脉化疗栓塞等，能够破坏肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，促进抗原递呈，加强免疫细胞的浸润和激活。

其次，联合靶向治疗药物，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可调节肿瘤血管生成和免疫微环境，减少免疫抑制细胞，辅助PD-1抑制剂发挥更佳效果。

此外，免疫联合免疫策略，如PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用，也能增强免疫响应，实现冷肿瘤的重新激活。

四、未来展望与挑战

尽管PD-1抑制剂在肝癌免疫治疗中取得了突破，但仍面临诸多挑战。个体间肿瘤微环境差异大，导致治疗反应不均；免疫相关副作用需谨慎管理；如何精准筛选适合患者仍是难题。

未来研究将重点聚焦于发现新的生物标志物，实现精准免疫治疗；研发更有效的联合治疗方案；探索肿瘤微环境调控的新途径。随着技术进步和临床经验积累，PD-1抑制剂有望使更多肝癌患者由“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，提升治疗效果，改善生存预后。

结语

肝癌免疫治疗正迎来以PD-1抑制剂为核心的新时代。通过深入理解肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，不仅揭示了肝癌治疗的新机理，也为提高患者治疗响应率开辟了新路径。未来，随着科学研究的不断推进，肝癌患者的治疗前景将更加光明。

包志瑶 上海交通大学医学院附属瑞金医院