6. 新兴的细胞免疫疗法（如CAR - T、TCR - T）在肝癌治疗中的临床进展如何？适用人群有哪些？

新兴的细胞免疫疗法在肝癌治疗中的临床进展及适用人群

肝癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学领域的重大挑战。传统的治疗方法包括手术切除、局部消融、放疗和系统性药物治疗等，但由于肝癌的复杂生物学特性和肝脏特殊的免疫环境，治疗效果常常不尽如人意。近年来，随着免疫学和基因工程技术的飞速发展，细胞免疫疗法，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）疗法，成为肝癌治疗的新兴方向，展现出广阔的应用前景。本文将围绕这两种细胞免疫疗法在肝癌治疗中的临床进展及其适用人群进行详细阐述。

一、肝癌的免疫治疗背景

肝癌的发生与慢性肝炎病毒感染、肝硬化等因素密切相关，肝脏作为免疫耐受性器官，其免疫微环境复杂，肿瘤细胞常通过多种机制逃避免疫系统的监视。传统免疫治疗如免疫检查点抑制剂在肝癌中取得了一定的疗效，但仍存在响应率低和耐药性等问题。因此，开发能够直接识别并杀伤肿瘤细胞的细胞免疫疗法成为研究热点。

二、CAR-T细胞疗法在肝癌中的应用

CAR-T细胞疗法是一种通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而实现对肿瘤细胞的精准攻击的治疗方法。该疗法在血液系统肿瘤中取得了显著成功，近年来逐渐向实体肿瘤领域拓展。

在肝癌治疗中，研究者主要针对肝癌细胞表面特异性表达的抗原，如糖类抗原19-9、GPC3（糖基磷脂酰肌醇结合蛋白3）等，设计相应的CAR结构。临床前研究显示，GPC3-CAR-T细胞能够有效识别并杀伤肝癌细胞，抑制肿瘤生长。部分早期临床试验也报告了CAR-T细胞在晚期肝癌患者中的安全性和初步疗效，部分患者出现肿瘤负荷减轻和生存期延长。

然而，CAR-T疗法在肝癌中的应用仍面临诸多挑战。首先，实体肿瘤的免疫抑制微环境限制了CAR-T细胞的扩增和持久性。其次，肝脏的特殊结构和功能使得CAR-T细胞的输注和定位存在难度。此外，肿瘤抗原的异质性和脱靶效应也增加了治疗风险。因此，当前研究重点在于优化CAR设计、联合免疫调节剂以及改进细胞输注策略，以提高疗效和安全性。

三、TCR-T细胞疗法的临床进展

与CAR-T细胞不同，TCR-T细胞疗法通过基因工程技术改造T细胞，使其表达特异性识别肿瘤相关抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC）复合物的T细胞受体，从而实现对肿瘤细胞的识别和杀伤。TCR-T疗法能够识别更多种类的肿瘤抗原，尤其是细胞内抗原，拓宽了治疗范围。

在肝癌中，研究者主要针对AFP（甲胎蛋白）、HBV相关抗原等肿瘤相关抗原开发TCR-T细胞。临床试验显示，AFP特异性TCR-T细胞在部分晚期肝癌患者中能够诱导肿瘤缩小和病情稳定，且安全性较好。TCR-T细胞疗法的优势在于其能够识别肿瘤细胞内的抗原，克服了CAR-T细胞只能识别细胞表面抗原的限制。

不过，TCR-T疗法同样面临免疫逃逸、MHC限制和免疫相关毒性等问题。为此，研究者正在探索多特异性TCR-T细胞、联合免疫治疗以及基因编辑技术，以提升治疗效果。

四、细胞免疫疗法的适用人群

细胞免疫疗法在肝癌治疗中的适用人群主要包括以下几类：

晚期或复发性肝癌患者：对于无法手术切除或对传统治疗无效的晚期肝癌患者，细胞免疫疗法提供了一种新的治疗选择，尤其是在肿瘤负荷较低、身体状况允许的患者中效果更佳。

肿瘤抗原表达明确的患者：CAR-T和TCR-T疗法均依赖于特异性抗原的表达，因此需要通过分子检测确认患者肿瘤细胞表达相应的靶点抗原。

免疫功能相对完整的患者：由于细胞免疫疗法依赖患者自身免疫系统的参与，免疫功能严重受损的患者可能不适合接受此类治疗。

具备良好肝功能的患者：肝功能不全可能增加治疗风险，因此适合接受细胞免疫疗法的患者通常需要具备一定的肝功能储备。

五、未来展望

细胞免疫疗法作为肝癌治疗的新兴领域，正处于快速发展阶段。未来的研究将聚焦于提高细胞疗法的特异性和持久性，克服肿瘤免疫抑制微环境的障碍，降低治疗相关毒性。同时，联合免疫检查点抑制剂、靶向药物和传统治疗手段的综合治疗策略也将成为趋势。此外，个体化治疗方案的制定和生物标志物的筛选将进一步提升治疗的精准性和有效性。

结语

新兴的细胞免疫疗法如CAR-T和TCR-T在肝癌治疗中展现出令人鼓舞的临床进展，为传统治疗手段有限的患者带来了新的希望。尽管目前仍面临诸多挑战，但随着技术的不断完善和临床经验的积累，细胞免疫疗法有望成为肝癌治疗的重要组成部分。对于适合的患者群体，这些创新疗法不仅提供了延长生存期的可能，也为实现肝癌的精准治疗开辟了新路径。

张娜

邢台市第九医院