CAR-T治疗失败后的R_R DLBCL患者何去何从？这种双抗或可一试！

CAR-T治疗失败后的R/R DLBCL患者何去何从？这种双抗或可一试！

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，具有高度的异质性和侵袭性。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，极大地改变了复发难治性（R/R）DLBCL患者的治疗格局。CAR-T疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，取得了令人瞩目的疗效。然而，尽管CAR-T疗法为许多患者带来了生存获益，但仍有一部分患者对该疗法耐药或出现病情进展，面临治疗失败的困境。对于这些CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，如何选择后续治疗方案成为临床上的重大挑战。

一、CAR-T治疗失败的现状与挑战

CAR-T细胞疗法虽然在DLBCL的治疗中展现出较高的缓解率，但并非所有患者都能从中获益。部分患者在接受CAR-T治疗后出现疾病进展或复发，称为CAR-T治疗失败。此类患者的预后极差，中位总生存期通常不足半年。治疗失败的原因复杂多样，包括肿瘤细胞抗原表达丧失、CAR-T细胞功能衰竭、肿瘤微环境抑制以及患者自身免疫状态等因素。此外，CAR-T治疗相关的毒副作用也限制了其在部分患者中的应用。

面对CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，传统的化疗方案往往效果有限，且耐受性较差。放疗和干细胞移植等治疗手段也存在适应症限制和风险。因此，寻找新的治疗策略成为当前的迫切需求。

二、双特异性抗体（双抗）治疗的兴起

近年来，双特异性抗体（bispecific antibody，简称双抗）作为一种新兴的免疫治疗手段，逐渐进入DLBCL的治疗视野。双抗能够同时识别肿瘤细胞表面的特异性抗原和T细胞表面的CD3分子，桥接肿瘤细胞与T细胞，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，从而实现免疫系统对肿瘤的精准打击。

与CAR-T细胞疗法相比，双抗治疗具有制备周期短、可重复给药、管理相对简便等优势。多项临床研究显示，双抗在R/R DLBCL患者中表现出良好的疗效和可控的安全性，尤其是在CAR-T治疗失败的患者群体中，双抗为他们提供了新的治疗希望。

三、双抗治疗在CAR-T失败患者中的应用前景

针对CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，双抗治疗展现出独特的优势。首先，双抗能够绕过CAR-T细胞治疗中存在的抗原逃逸问题，通过不同的靶点设计，增强对肿瘤细胞的识别能力。其次，双抗激活的T细胞来源于患者体内的未改造T细胞，避免了CAR-T细胞功能衰竭的困扰。此外，双抗的给药方式灵活，便于调整剂量和治疗方案，适应患者的个体差异。

目前，已有多款双抗药物在临床试验中取得积极成果。例如，靶向CD20和CD3的双抗在R/R DLBCL患者中显示出较高的客观缓解率和持久的疗效。对于CAR-T治疗失败的患者，双抗不仅能够提供有效的肿瘤控制，还能改善生活质量，延长生存时间。

四、未来展望与挑战

尽管双抗治疗为CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者带来了新的希望，但仍面临一些挑战。首先，如何优化双抗的靶点选择和结构设计，以提高疗效和降低副作用，是当前研究的重点。其次，双抗治疗的耐药机制尚未完全明确，需要进一步探索以指导临床应用。此外，双抗与其他治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗及免疫检查点抑制剂的联合应用，也值得深入研究，以期实现协同增效。

在未来，随着免疫治疗技术的不断进步和对DLBCL生物学机制的深入理解，个体化治疗方案将更加精准和多样化。双抗作为一种重要的免疫治疗工具，有望在CAR-T治疗失败的患者中发挥更大作用，改善他们的预后。

五、结语

CAR-T细胞疗法的出现为R/R DLBCL患者带来了革命性的治疗选择，但治疗失败的患者仍面临严峻挑战。双特异性抗体作为一种新兴的免疫治疗策略，凭借其独特的作用机制和临床优势，为CAR-T治疗失败的患者提供了新的治疗方向。未来，通过不断优化双抗的设计和治疗方案，结合多学科的综合治疗，有望显著提升这部分患者的生存率和生活质量。对于临床医生而言，深入了解双抗治疗的最新进展，合理选择和应用这一新兴疗法，将是改善CAR-T治疗失败患者预后的关键所在。

王华

中山大学肿瘤防治中心越秀院区