什么是肿瘤坏死因子

什么是肿瘤坏死因子

在肿瘤研究领域，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，简称TNF）是一种具有重要生物学功能的细胞因子。它最早由E.A. Carswell等人在1975年发现，当时他们注射细菌脂多糖到接种了卡介苗的小鼠体内时，发现血清中出现了一种能够引起多种实验性肿瘤出血性坏死的物质，因此将其命名为肿瘤坏死因子。这一发现揭示了免疫系统与肿瘤之间复杂的关系，肿瘤坏死因子从此成为肿瘤免疫学及炎症研究的核心因子之一。

肿瘤坏死因子主要由机体中的活化免疫细胞产生，尤其是活化的巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞以及T淋巴细胞。1975年至八十年代，研究人员逐渐揭示了TNF在机体对抗肿瘤以及调节炎症反应中的关键作用。同时，他们发现TNF在恶液质综合征的发生发展中扮演了重要角色，恶液质是一种严重的消耗性疾病状态，常见于晚期癌症患者，表现为体重急剧下降、肌肉萎缩及全身性炎症反应。

肿瘤坏死因子包括两种主要亚型：TNF-α和TNF-β。1985年，Shalaby等科学家将巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子命名为TNF-α，而由T淋巴细胞产生的淋巴毒素则被称为TNF-β。尽管这两种因子在氨基酸序列上的同源性仅为百分之三十左右，但它们共享相同的细胞受体，因而在信号传导和生物学效应上具有诸多相似之处。需要指出的是，TNF-α贡献了肿瘤坏死因子总体生物活性的绝大部分，约占百分之七十到九十五，因此临床和基础研究中通常提及的TNF，特指TNF-α。

肿瘤坏死因子的基因克隆工作于1984年完成，这一进展极大推动了肿瘤免疫治疗的发展，使TNF成为首个进入临床试验阶段的肿瘤生物治疗细胞因子。尽管如此，TNF在癌症治疗中的应用并非没有挑战。其最大的问题在于缺乏针对肿瘤的特异性，导致全身应用时严重的副作用。大量的炎症反应和低血压等不良反应限制了TNF全身性给药的安全性。目前，TNF更多被应用于针对局部实体肿瘤的区域性治疗，如局部注射或结合其他治疗方式，尽可能发挥其抗肿瘤潜力而减少系统毒性。

肿瘤坏死因子在机体中的生物学功能异常丰富，既能促进肿瘤细胞死亡，也能导致炎症反应，影响机体代谢等多种过程。具体来说，TNF通过激活多个信号转导通路，如NF-κB通路和凋亡途径，调节靶细胞的生存和死亡。TNF能直接诱导肿瘤细胞的程序性死亡，亦称凋亡，从而抑制肿瘤的生长。与此同时，TNF还能提高机体免疫反应的激活程度，促进巨噬细胞、自然杀伤细胞及其他免疫效应细胞的活性，进而增强对肿瘤的免疫监视和清除能力。

尽管如此，肿瘤坏死因子在肿瘤微环境中的作用复杂且双重。研究发现TNF在一定条件下甚至可以促进肿瘤细胞的生长和转移，原因在于TNF诱导的慢性炎症状态会促进肿瘤血管生成、细胞增殖和基质重塑。这种复杂性使得TNF成为肿瘤治疗中既是“朋友”又是“敌人”的双刃剑。

此外，肿瘤坏死因子作为炎症介质，也在多种炎症性疾病中发挥关键作用，如风湿性关节炎、炎症性肠病及败血症等。其过度活跃往往导致组织损伤和功能障碍，因此临床上开发了针对TNF的多种抑制剂，如抗TNF单克隆抗体，用于治疗这些免疫相关疾病，这些药物的出现极大改善了患者的生活质量。

在实体肿瘤治疗中，随分子生物学的发展，科学家们致力于将TNF的抗肿瘤效应与精准给药技术结合，减少其系统毒性。例如，通过将TNF基因导入肿瘤局部细胞、或结合靶向纳米载体，将TNF精准送至肿瘤部位，以增强治疗效果。这些新兴疗法正处于深入研究和临床试验阶段，未来有望实现TNF在实体肿瘤治疗中的广泛应用。

总结而言，肿瘤坏死因子作为一种关键的免疫调节因子，既具有强大的抗肿瘤潜能，也存在诸多应用障碍。深入理解TNF的生物学机制及其在肿瘤发生发展中的复杂作用，对于指导临床合理利用这一因子，开发更加安全高效的肿瘤治疗方案具有重要意义。未来，随着基因工程、分子靶向技术和免疫疗法的不断进步，肿瘤坏死因子无疑将在癌症治疗领域发挥更加积极的作用。

赵清娟

牡丹江市肿瘤医院