靶向DNA损伤修复通路药物临床应用

靶向DNA损伤修复通路药物：开启实体肿瘤精准治疗新时代

引言

在肿瘤治疗领域，精准医疗理念正日益深入人心。越来越多的研究揭示，癌症的发生和发展密切关联于基因组不稳定性，而DNA损伤修复障碍在许多实体肿瘤中普遍存在。传统治疗手段往往“广撒网”，带来较大副作用并容易出现耐药。近年来，靶向DNA损伤修复通路药物的兴起为实体肿瘤治疗带来全新思路。通过精准锁定肿瘤细胞的分子弱点，特别是DNA损伤修复能力受损的细胞，更有效地杀伤肿瘤，同时保护正常组织。本篇将系统介绍以合成致死为核心理念的相关靶向药物在实体肿瘤临床应用中的创新进展和未来趋势。

一、DNA损伤修复缺陷：肿瘤的“阿喀琉斯之踵”

人体细胞每天都会面临多种DNA损伤威胁，依赖精密的DNA损伤修复（DDR）系统维持基因稳定性。而部分肿瘤细胞由于BRCA1、BRCA2等同源重组修复（HRR）基因突变，关键的DNA修复通路受损，导致肿瘤细胞对某些损伤难以修复。正是这一弱点，为合成致死策略提供了理论基础。通过进一步抑制残存的修复途径，可以实现对肿瘤细胞的“定点清除”，而正常细胞则更能应对这种损伤，从而实现治疗选择性和有效性的提升。

二、PARP抑制剂：成熟应用与创新突破

以多聚ADP核糖聚合酶（PARP）为靶点的药物是合成致死策略首批实现临床转化的重要代表。PARP参与单链DNA损伤的修复，若在拥有BRCA突变（即HRR功能丧失）背景下使用PARP抑制剂，肿瘤细胞因两条关键修复通路均被阻断，DNA损伤积累，难以维持生存，最终发生凋亡。

目前，PARP抑制剂已在BRCA突变相关的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤获得批准，并被列为标准治疗方案之一。另外，研究持续探索其在非BRCA类HRR基因突变甚至全HRR缺陷患者中的应用，为更多患者带来临床获益。与此同时，为应对实际治疗中的耐药问题，已有学者尝试将PARP抑制剂与ATR抑制剂、AKT抑制剂联合应用，以增强疗效和延缓耐药。高选择性PARP1抑制剂的开发，则致力于降低对血液系统的毒副作用，让疗效与耐受性双双提升。

三、ATR抑制剂及更多DDR靶向药物的前沿探索

在核酸损伤修复网络中，ATR激酶是应答复制应激和双链断裂的重要节点。部分肿瘤依赖ATR以保障残余修复功能，对ATR抑制剂尤为敏感。临床前数据和部分临床试验结果提示，ATR抑制剂在对抗具有特殊分子缺陷的实体肿瘤方面展现出巨大潜力，特别是在合并应用方案中或许能克服PARP抑制剂耐药。

此外，CHK1、WEE1等其他DDR相关靶点的抑制剂也处于活跃研发阶段，并逐步进入临床。多靶点组合有望针对不同类型的肿瘤分子特征，实现个性化精准治疗。

四、适应症扩展与联合疗法：突破“天花板”限制

尽管目前PARP抑制剂的适应症多集中于特定遗传背景肿瘤，但前沿研究正推动其在胰腺癌、肺癌、肠癌等更多实体瘤中的探索。这些突破基于对肿瘤HRR缺陷的深度鉴定和精准分型。从单一药物到与化疗、放疗、免疫疗法等多模式联合，是提升治疗反应和延缓耐药的关键方向。例如，合用PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂，可激发更强烈的肿瘤免疫应答。与此同时，大数据与分子分型技术有助于精准甄别最可能获益的患者群体，实现真正的“量体裁衣”式治疗。

五、挑战与展望：精准医疗的未来蓝图

尽管靶向DNA损伤修复通路药物在实体肿瘤治疗中已初见成效，但仍存在挑战，例如耐药机制复杂、筛选适宜人群的分子标志物不够完善、副作用管理等。未来，除需继续完善生物标志物体系外，还需推动循环肿瘤DNA等新方法在耐药监测和疗效评估中的应用。此外，期待更多机制创新药物加入和更大规模的临床试验结果，为实体肿瘤患者带来更多新选择和生存希望。

结语

以合成致死机制为核心的靶向DNA损伤修复通路药物，正推动实体肿瘤治疗向精准、个体化和高效化方向迈进。从临床规范应用到持续拓展新适应症、开发联合新策略，科学家和医护工作者正不断突破治疗极限。展望未来，随着基础和转化医学不断进步，更多肿瘤患者将因此受益，迎来更好的生活质量与康复前景。

傅敏 陆军军医大学第一附属医院