结直肠癌术前术后免疫治疗方案

结直肠癌术前术后免疫治疗方案探索

结直肠癌作为全球高发的恶性肿瘤之一，其治疗策略的不断革新极大改善了患者的生存质量和预后。随着免疫治疗的快速发展，结直肠癌的术前和术后免疫治疗方案正日益成为临床关注的热点。合理使用免疫药物不仅在晚期转移性结直肠癌中取得显著效果，也在早期病变的手术前后辅助治疗中展现出巨大潜力。本文将结合最新研究和临床实践，系统介绍结直肠癌术前术后免疫治疗的科学依据、实施策略及未来方向。

一、结直肠癌免疫治疗的分子基础与适应症

结直肠癌肿瘤的生物学特征呈现多样性，其中微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者约占总数的5%，此类患者肿瘤细胞中突变负荷较高，极易激发机体免疫反应，因而被称为免疫治疗的“黄金窗口”。针对MSI-H/dMMR病例，免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，已经证明在术前和术后均具备非常理想的治疗效果。而对于微卫星稳定型（MSS）或错配修复正常（pMMR）结直肠癌，由于肿瘤微环境呈现免疫抑制特征，单纯免疫治疗效果有限，更多需要结合其他治疗手段进行综合治疗。

二、术前免疫治疗的临床实践与进展

MSI-H/dMMR局部晚期病例的新辅助免疫方案

传统结直肠癌新辅助治疗多依赖放化疗，而随着免疫治疗的兴起，越来越多研究尝试将免疫检查点抑制剂应用于术前阶段。以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为代表的双免疫治疗策略，在NICHE-2等临床试验中展现出令人鼓舞的成效。研究显示，术前免疫治疗使得MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌患者的病理完全缓解率显著提高，且长期无病生存率理想，为手术切除创造了更优条件，减少了手术时的肿瘤负担和复发风险。

MSS/pMMR患者的新辅助免疫联合策略探索

对于大多数MSS/pMMR患者，免疫治疗单药应用效果有限。当前，临床研究更多尝试将免疫药物与抗血管生成药物、靶向治疗或放疗结合。瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的方案已展现出一定的客观缓解率和延长生存的潜力。虽然术前阶段联合免疫治疗尚处于探索期，但其有望改善免疫冷肿瘤环境，增强免疫细胞浸润，从而提升术后疗效。

三、术后辅助免疫治疗的实践与挑战

术后辅助治疗是防止结直肠癌复发和转移的关键环节。免疫治疗在术后辅助阶段的应用主要针对已有微残留肿瘤细胞的清除和免疫监视的激活。

针对MSI-H/dMMR患者的辅助免疫治疗

免疫检查点抑制剂在转移性MSI-H/dMMR患者中疗效显著，其在术后辅助治疗中的应用也正逐步获得认可。通过激活机体免疫系统识别并杀灭残留癌细胞，从而降低复发率。相关研究表明，帕博利珠单抗等PD-1抑制剂可以作为辅助治疗手段，尤其适合高风险患者。

MSS/pMMR患者辅助治疗中的联合策略

对于MSS/pMMR患者，术后单纯免疫治疗尚未显示满意疗效。联合免疫治疗与化疗、靶向药物或新型免疫调节剂的结合，成为当前研究的重点。例如，联合抗血管生成药物、表观遗传调控剂或代谢通路干预药物的方案，正在多中心临床试验中进行评估，以期突破“免疫冷区”的壁垒，提升免疫治疗的整体效果。

四、术前术后免疫治疗生物标志物的探索

精准筛选适合免疫治疗的患者，是实现个体化治疗的关键。目前，MSI/MMR状态检测是确定术前后免疫治疗适应症的核心指标。此外，部分MSS患者若存在POLE/POLD1等基因突变，也表现出良好的免疫治疗反应。进一步，肿瘤免疫微环境的多维度分析，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测，对于评估治疗反应、判断复发风险极具价值，为优化治疗方案提供科学依据。

五、未来方向：个体化和多模态治疗的融合

精准免疫治疗方案持续优化

未来，基于多组学和人工智能技术的深度分析，将推动患者分型更加精准，个体化联合免疫治疗方案也将不断完善。结合分子靶向药物、表观遗传调控剂、多种免疫调节剂的组合，预计能更有效地激活免疫系统，对抗不同生物学特性的肿瘤。

重视肠道菌群与代谢干预

新兴研究表明，肠道菌群通过调节免疫系统影响结直肠癌的免疫治疗响应。通过粪菌移植、益生菌或代谢通路干预，有望提升疗效，克服耐药难题。

手术联合免疫治疗的新范式

术前免疫治疗为手术创造了“洁净”的肿瘤环境，术后辅助免疫治疗则有助于巩固疗效。未来，术前术后联合免疫治疗将成为提高长期生存的有效策略，特别是在高风险或晚期患者中具有重要意义。

结语

结直肠癌的术前术后免疫治疗方案正在逐步成型，特别是针对MSI-H/dMMR患者，免疫治疗已成为标准手段。对于大多数MSS患者，联合治疗策略的深入研究正带来新的突破。未来，通过深入理解肿瘤与免疫系统的相互作用，结合精准生物标志物和多模态治疗，结直肠癌的治疗将迈向更加个体化和高效的新阶段，为患者带来更长久的生存期和更优的生活质量。

崔振兴

宣钢医院