靶点突变对ROS1突变肺癌治疗的影响

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在众多NSCLC患者的遗传学研究中，ROS1基因重排作为一种致癌驱动因素逐渐受到重视。据估计，在所有NSCLC患者中，约有1%-2%的患者存在ROS1基因重排现象。ROS1基因重排不仅影响肿瘤细胞的生物学行为，而且与患者的预后及治疗响应密切相关。

近年来，ROS1融合基因的发现为NSCLC的精准治疗提供了新的靶点。以克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在ROS1阳性NSCLC患者中显示出较好的疗效。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐凸显，成为制约ROS1阳性NSCLC患者长期生存的主要障碍。

ROS1阳性NSCLC患者耐药性的形成机制较为复杂，主要包括以下几个方面：

靶点突变：部分患者在长期使用克唑替尼等TKI治疗后，ROS1基因发生二次突变，导致TKI无法与突变后的ROS1蛋白有效结合，从而产生耐药性。其中，G2032R突变位点最为常见，约占耐药患者的50%左右。此外，L2026M、D2033N等位点的突变也可能与耐药性相关。

旁路信号通路激活：当ROS1通路被TKI抑制后，肿瘤细胞可能激活其他信号通路，如c-MET、EGFR等，以维持其增殖和存活能力，导致耐药。这些患者往往表现为肿瘤组织的多基因突变特征，提示肿瘤异质性的存在。

表型转换：部分ROS1阳性NSCLC患者在TKI治疗过程中，病理类型可能发生转变，如从腺癌向小细胞肺癌的转变，导致原有的靶向药物失去疗效。

针对ROS1阳性NSCLC患者的耐药性问题，目前临床上主要采取以下几种策略：

新一代TKI：针对耐药突变位点设计的新一代TKI药物，如恩曲替尼、Repotrectinib等，在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。这些药物能够克服部分耐药突变，为患者提供新的治疗选择。

联合治疗：联合使用不同作用机制的靶向药物或免疫治疗，可能有助于克服旁路信号通路激活导致的耐药。例如，TKI可以与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等联合使用，提高治疗效果。

个体化治疗：根据患者的基因突变谱选择个体化的治疗方案。对于发生病理类型转变的患者，可以考虑更换为相应的化疗方案或靶向药物，以提高治疗的针对性。

液体活检：通过液体活检动态监测患者的基因突变状态，及时发现TKI耐药相关的基因突变，指导临床治疗决策。

总之，ROS1阳性NSCLC患者耐药性的形成机制复杂且多样，治疗策略需综合考虑靶点突变、旁路信号通路激活等因素，并采取个体化的治疗策略。随着新药的不断研发和临床应用，我们有理由相信未来会有更多有效的治疗手段出现，为ROS1阳性NSCLC患者带来新的希望和治疗选择。在这一领域，科研人员和临床医生正不断探索和努力，以期为患者提供更加精准和有效的治疗方案。

林静

树兰(杭州)医院有限公司