CAR-T细胞疗法：弥漫大B细胞淋巴瘤患者的个性化治疗方案

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为一种常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），因其恶性程度高、病情进展迅速而给患者带来极大威胁。据估计，DLBCL占所有NHL病例的约三分之一。这种类型的淋巴瘤起源于B细胞，这些B细胞在免疫系统中负责产生抗体。当这些细胞发生恶性变化时，它们会迅速繁殖，形成肿瘤，影响正常的免疫功能，并可能侵犯其他器官和组织。

幸运的是，随着免疫治疗技术的发展，特别是CAR-T细胞疗法的应用，为DLBCL患者提供了一种新的治疗选择。免疫治疗是一种创新的治疗手段，它通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。目前，免疫治疗包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等。其中，CAR-T细胞疗法因其高度的特异性和强大的杀伤能力而备受瞩目。

CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种通过基因工程技术将患者自身的T细胞改造成能够特异性识别并杀死肿瘤细胞的疗法。这种疗法的优势在于：

高度特异性：CAR-T细胞可以精准地识别肿瘤细胞表面的特定抗原，从而减少对健康细胞的损害。这种特异性是通过将一个嵌合抗原受体（CAR）转入T细胞实现的，CAR由一个单链抗体片段和一个T细胞激活信号域组成。单链抗体片段能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，而T细胞激活信号域则促使T细胞活化并攻击肿瘤细胞。

强大的杀伤能力：一旦识别出肿瘤细胞，CAR-T细胞能够迅速扩增并发动攻击，清除大量肿瘤细胞，并可能产生持久的抗肿瘤效应。CAR-T细胞的杀伤能力主要体现在其强大的细胞毒性和免疫记忆功能。细胞毒性是指CAR-T细胞能够直接杀死肿瘤细胞，而免疫记忆功能则是指CAR-T细胞能够记住肿瘤细胞的特征，为患者提供长期的免疫保护。

个性化治疗方案：由于CAR-T细胞是从患者自身T细胞制备而来，因此可以为每位患者提供量身定制的治疗方案。这种个性化治疗可以最大限度地提高治疗效果，同时减少不良反应。制备过程主要包括采集患者外周血单个核细胞，分离T细胞，转导CAR基因，体外扩增和回输等步骤。

在DLBCL的治疗中，CAR-T细胞疗法已经取得了显著的进展。多项临床研究表明，与传统化疗相比，CAR-T细胞疗法能够显著提高DLBCL患者的总缓解率和长期生存率。例如，在一项关键的临床研究中，接受CAR-T细胞疗法的患者总缓解率达到了54%，而接受传统化疗的患者仅为22%。此外，接受CAR-T细胞疗法的患者中位无进展生存期（PFS）为5.9个月，而接受传统化疗的患者仅为1.9个月。

此外，联合疗法和新靶点的发现有望进一步提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。例如，一些研究表明，将CAR-T细胞疗法与其他免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）或传统化疗相结合，可以进一步提高治疗效果。这种联合疗法可以增强CAR-T细胞的浸润能力，提高其杀伤效率，并减少肿瘤细胞的逃逸机制。

此外，研究人员还在探索新的肿瘤特异性抗原，以增强CAR-T细胞的靶向性和杀伤能力。目前，CD19是DLBCL中应用最广泛的CAR-T细胞疗法靶点。然而，CD19在正常B细胞表面也有表达，这可能导致B细胞相关的不良反应。因此，研究人员正在寻找其他特异性更强的靶点，如CD20、CD22和BCMA等，以提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

尽管CAR-T细胞疗法显示出巨大的治疗潜力，但在实际应用中仍面临一些挑战。例如，一些患者可能会出现严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。CRS是一种由大量免疫细胞活化引起的炎症反应，表现为高热、低血压和多器官功能衰竭等。而神经毒性则主要表现为认知功能障碍、癫痫发作和昏迷等。因此，研究人员正在努力优化CAR-T细胞的制备过程，以减少这些副作用的发生。例如，通过改进CAR的设计，降低CAR-T细胞的活性，或使用调节性T细胞来调节CAR-T细胞的免疫反应，以减少CRS和神经毒性的发生。

综上所述，CAR-T细胞疗法作为一种新型免疫治疗手段，在DLBCL治疗中显示出巨大的潜力。随着免疫治疗技术的不断进步，我们有理由相信，未来CAR-T细胞疗法将为更多DLBCL患者带来生的希望。同时，我们还需要进一步探索CAR-T细胞疗法的最佳治疗方案和适应症，以充分发挥其在DLBCL治疗中的优势，并减少可能的副作用，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。随着

周歆平

浙江大学医学院附属第一医院城站院区