个体化治疗策略：ROS1突变肺癌治疗的新突破

ROS1基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种罕见驱动基因变异，其在肺癌中的比例大约为1%-2%。近年来，针对ROS1突变的肺癌治疗取得了重大进展，尤其是在个体化治疗策略方面。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、联合治疗及个体化治疗策略，旨在克服耐药性，提高患者生存率和生活质量。

ROS1突变肺癌的耐药机制 ROS1突变肺癌患者对第一代ROS1 TKI治疗反应良好，但大多数患者在1-2年后会出现耐药。耐药机制主要包括： a. ROS1基因二次突变，如G2032R、L2026M等，导致TKI结合位点发生改变，降低药物敏感性。 b. 旁路激活，如c-MET、EGFR等其他驱动基因的激活，绕过ROS1信号通路，促进肿瘤细胞增殖。 c. 上皮间质转化（EMT），肿瘤细胞发生表型转换，增强侵袭转移能力，降低TKI敏感性。

新一代ROS1 TKI 针对耐药机制，新一代ROS1 TKI在结构上进行了优化，提高了对ROS1突变的抑制活性，同时对部分耐药突变也具有良好的抑制效果。如： a.Repotrectinib：对ROS1、ALK、NTRK等靶点均有抑制作用，对G2032R等耐药突变也有效。 b.TPX-0005：对ROS1野生型及L2026M、G2032R等耐药突变均有抑制作用。 新一代ROS1 TKI在克服耐药方面显示出良好前景，有望进一步提高患者生存获益。

联合治疗策略 针对旁路激活等耐药机制，联合治疗策略可发挥协同作用，如： a. ROS1 TKI联合抗EGFR/MEK抑制剂，抑制下游信号通路，提高疗效。 b. ROS1 TKI联合抗血管生成药物，抑制肿瘤血管生成，增强TKI疗效。 联合治疗策略为克服耐药提供了新思路，值得进一步探索。

个体化治疗策略 个体化治疗策略强调根据患者ROS1突变特征、耐药机制等，制定个体化治疗方案。如： a. 根据ROS1突变亚型，选择敏感的TKI进行治疗。 b. 根据耐药机制，选择联合治疗或序贯治疗策略。 c. 动态监测肿瘤标志物、循环肿瘤DNA等，评估疗效和耐药情况，及时调整治疗方案。 个体化治疗策略有助于提高治疗针对性和疗效，改善患者预后。

总之，ROS1突变肺癌的治疗已进入个体化时代。深入研究耐药机制，开发新一代TKI，探索联合治疗和个体化治疗策略，有望进一步克服耐药，提高患者生存率和生活质量。未来，我们期待更多创新药物和治疗方案的出现，为ROS1突变肺癌患者带来新的希望。

吴昊

北京大学深圳医院