KRAS突变胰腺癌：新型药物与治疗策略综述

胰腺癌是一种具有高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内一直居高不下，给患者和社会带来了巨大的负担。据世界卫生组织统计，胰腺癌是导致癌症死亡的第四大原因，且近五年生存率仅为约10%。胰腺癌的早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，错过了最佳治疗时机。在胰腺癌的发生、发展及治疗抵抗性中，KRAS基因突变扮演了重要角色。

KRAS基因位于人类染色体12p12.1区域，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和细胞生长调控。正常情况下，KRAS蛋白在细胞内以非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态存在。当上游信号激活KRAS时，GDP释放，结合GTP，激活下游信号通路。但KRAS基因突变导致其持续处于GTP结合的激活状态，进一步促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变，其中以G12D、G12V、G12C等位点突变最为常见。

胰腺癌中KRAS基因突变导致肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性，使得治疗变得尤为复杂。KRAS突变导致肿瘤细胞凋亡抑制、DNA损伤修复增强、代谢途径改变等，进一步加剧化疗药物抵抗。此外，KRAS突变胰腺癌还存在肿瘤微环境异常、免疫逃逸等特征，进一步影响治疗效果。

针对KRAS突变的胰腺癌，正在探索多种新型治疗策略，包括但不限于以下几个方面：

**下游信号通路抑制剂：**KRAS突变激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞生长。针对这些信号通路的抑制剂，例如MEK抑制剂司美替尼(Selumetinib)和AKT抑制剂阿培利司(Apitolisib)，在临床试验中显示出潜在疗效。这些药物通过阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长，有望克服KRAS突变导致的治疗抵抗。

**共价抑制剂：**KRAS突变蛋白形成G12C突变位点，可与共价抑制剂结合，阻断其GTP结合活性。正在研发的KRAS G12C共价抑制剂如索托拉西布(Sotorasib)和阿达格拉西布(Adagrasib)，在部分KRAS突变肿瘤患者中取得积极结果。这些药物通过共价结合KRAS突变蛋白，阻断其活性，抑制肿瘤生长。

**新型KRAS靶向药物：**针对KRAS突变蛋白的新型靶向药物，例如全反式抑制剂和双功能抑制剂，能够阻断KRAS与下游效应蛋白的相互作用，抑制肿瘤生长。这些药物正在临床前研究和早期临床试验中评估其疗效和安全性。新型KRAS靶向药物有望为胰腺癌患者提供新的治疗选择。

**生物标志物探索：**寻找与KRAS突变相关的生物标志物，包括KRAS突变亚型、肿瘤微环境特征和免疫细胞标志物，有助于筛选优势人群和预测疗效，实现精准治疗。例如，KRAS G12C突变患者可能对某些共价抑制剂更敏感。通过生物标志物检测，可以筛选出最可能从新型治疗策略中获益的患者，提高治疗效果。

**免疫治疗结合：**KRAS突变胰腺癌存在免疫逃逸机制，联合免疫检查点抑制剂如PD-1抗体和CTLA-4抗体，可增强抗肿瘤免疫反应。目前正在探索免疫治疗与其他治疗策略的联合应用，如免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合，以期提高治疗效果。免疫治疗有望为胰腺癌患者带来新的治疗希望。

**基因编辑技术：**利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除KRAS突变基因，有望从源头阻断肿瘤生长。基因编辑技术在胰腺癌治疗中的应用前景值得进一步探索。通过基因编辑技术，可以直接靶向KRAS突变基因，阻断肿瘤生长，为胰腺癌治疗提供新的思路。

综上所述，针对KRAS突变胰腺癌的新型治疗策略不断涌现，为临床治疗带来新的希望。然而，这些策略的疗效和安全性仍需在大规模临床试验中验证。随着研究的深入，KRAS突变胰腺癌的治疗有望取得更多突破性进展，从而延长患者生存期和改善生活质量。未来，通过不断优化治疗方案和个体化治疗策略，有望进一步提高胰腺癌患者的生存率和生活质量，为患者带来希望。同时，早期诊断和筛查也是提高胰腺癌患者预后的关键。通过提高公众对胰腺癌的认识，加强高危人群的筛查，有望实现胰腺癌的早期诊断和治疗，改善患者预后。

姜振纬

上海电力医院