边缘区B细胞淋巴瘤的分子机制：慢性抗原刺激的角色

边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤，其发病机制与慢性抗原刺激密切相关。慢性抗原刺激能够持续激活B细胞，导致细胞增殖失控，从而促进边缘区B细胞淋巴瘤的发展。以下是慢性抗原刺激在边缘区B细胞淋巴瘤中的作用机制：

Cyclin D1的异常表达：慢性抗原刺激可导致Cyclin D1的过表达，后者是细胞周期的关键调控因子。Cyclin D1与CDK4/6形成复合体，进而磷酸化Rb蛋白，导致Rb蛋白失活，解除对E2F转录因子的抑制，从而促进细胞周期的推进和细胞的增殖。Rb蛋白是细胞周期中的一个重要的负调控因子，其磷酸化失活后，E2F转录因子得以释放，进一步促进细胞周期的推进和细胞的增殖。因此，Cyclin D1的异常表达在边缘区B细胞淋巴瘤的发生发展中起关键作用。

p53功能的丧失：p53是一种重要的抑癌基因，能够响应DNA损伤和细胞应激，激活细胞周期阻滞、DNA修复和凋亡等途径。慢性抗原刺激可导致p53基因突变或功能失活，从而失去对细胞增殖的负向调控作用，促进淋巴瘤细胞的持续增殖。p53失活后，细胞无法及时响应DNA损伤，导致DNA损伤累积，进一步促进肿瘤的发生发展。

SOX11的异常表达：SOX11是一种转录因子，在多种肿瘤中存在异常表达。慢性抗原刺激可导致SOX11的过表达，后者能够促进B细胞的增殖和存活，并抑制细胞凋亡，从而促进边缘区B细胞淋巴瘤的发展。SOX11过表达后，可进一步激活下游信号通路，如NF-κB、JAK-STAT等，进一步促进B细胞的增殖和存活，同时抑制细胞凋亡。

信号传导通路的异常激活：慢性抗原刺激可通过激活NF-κB、JAK-STAT等信号传导通路，促进B细胞的增殖和存活，同时抑制细胞凋亡，从而促进边缘区B细胞淋巴瘤的发生发展。NF-κB和JAK-STAT通路在B细胞增殖、存活和凋亡调控中起重要作用。慢性抗原刺激可导致这些通路的异常激活，进而促进肿瘤的发生发展。

免疫逃逸：慢性抗原刺激可导致B细胞表面免疫逃逸相关分子的表达增加，如PD-L1等，进而抑制T细胞的杀伤功能，促进肿瘤细胞的存活和增殖。免疫逃逸是肿瘤发生发展的重要机制之一，可帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和清除，进一步促进肿瘤的发生发展。

微环境的改变：慢性抗原刺激可导致肿瘤微环境的改变，如炎症因子的增加、免疫细胞的浸润等，进而促进B细胞的增殖和存活，同时抑制细胞凋亡，从而促进边缘区B细胞淋巴瘤的发生发展。肿瘤微环境的改变在肿瘤的发生发展中起重要作用，可进一步促进肿瘤的进展。

综上所述，慢性抗原刺激通过导致B细胞持续激活和增殖，影响Cyclin D1、p53和SOX11等分子的表达，进而促进边缘区B细胞淋巴瘤的发展。此外，慢性抗原刺激还可导致免疫逃逸、微环境改变等，进一步促进肿瘤的发生发展。深入研究这些分子机制，有助于早期识别边缘区B细胞淋巴瘤，并为个体化治疗策略的制定提供依据，如针对Cyclin D1、p53和SOX11等分子的靶向治疗，以及针对免疫逃逸、微环境改变等的免疫治疗等。此外，针对信号传导通路的异常激活，也可开发相应的靶向药物，如NF-κB、JAK-STAT等通路的抑制剂，从而为边缘区B细胞淋巴瘤的治疗提供新的思路和策略。随着对边缘区B细胞淋巴瘤发病机制的深入研究，有望开发出更多有效的治疗手段，进一步提高患者的生存质量和预后。

张玲玲

南京市职业病防治院