克服ROS1突变肺癌耐药性：科学策略与未来方向

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中ROS1基因突变是一个重要的分子亚型，约占NSCLC患者总数的1-2%。近年来，针对ROS1突变的NSCLC患者的治疗取得了显著的进步，尤其是ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，为患者带来了显著的生存获益。然而，随着ROS1 TKI的广泛应用，耐药性问题也逐渐显现，成为制约治疗效果的主要障碍。本文将详细探讨ROS1突变NSCLC的耐药性机制，并介绍当前正在积极探索的克服耐药性的科学策略，以期为患者带来更多的治疗选择和更好的预后。

ROS1突变NSCLC耐药性的形成机制主要包括以下三个方面：

靶点突变：在使用ROS1 TKI治疗过程中，部分患者的肿瘤细胞中ROS1基因发生二次突变，导致药物结合位点发生改变，从而降低药物的敏感性。例如，G2032R突变是最常见的耐药突变之一，它导致ROS1 TKI无法有效结合到ROS1蛋白上。此外，ROS1基因融合伴侣的突变也可能影响药物的疗效，如CD74-ROS1融合突变可能导致对某些ROS1 TKI的耐药。

旁路信号通路激活：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如c-MET、ALK等，绕过ROS1信号通路，继续促进肿瘤生长和侵袭。这种旁路激活是肿瘤对ROS1 TKI耐药的另一重要机制。例如，c-MET基因的扩增或过表达可导致肿瘤对ROS1 TKI产生耐药，而ALK基因的激活则可能通过激活下游信号通路如AKT/mTOR，从而促进肿瘤生长。

表型转换：部分ROS1突变NSCLC在TKI治疗过程中可能发生表型转换，如由非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌，从而导致对ROS1 TKI耐药。这种表型转换可能与肿瘤微环境的改变、上皮间质转化（EMT）等过程有关，是肿瘤异质性和可塑性的体现。

针对以上耐药性机制，研究者们正在探索多种策略以克服耐药性，改善患者预后：

新一代ROS1 TKI：开发新一代ROS1 TKI，能够针对已知耐药突变位点，如G2032R等，提高药物敏感性，延长患者无进展生存期（PFS）。例如，Repotrectinib（TPX-0005）是一种新型ROS1/ALK TKI，对ROS1 G2032R等耐药突变具有较好的抑制活性，在临床研究中显示出初步的疗效和安全性。

联合治疗：通过联合使用ROS1 TKI与其他靶向药物或免疫治疗，抑制旁路信号通路激活，提高治疗效果。联合治疗策略还有助于延缓耐药性的产生。例如，ROS1 TKI联合c-MET抑制剂、AKT/mTOR抑制剂等，可有效抑制旁路信号通路激活，增强疗效。此外，免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂联合ROS1 TKI，也在一些研究中显示出较好的疗效和安全性。

个体化治疗：基于患者肿瘤的基因突变特征，制定个体化的治疗方案，如针对特定耐药突变位点选择相应的TKI，或根据肿瘤微环境选择合适的联合治疗策略。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少不必要的毒副作用。例如，对于携带特定耐药突变的患者，可优先选择对这些突变敏感的TKI；对于肿瘤微环境中免疫抑制因子水平较高的患者，可考虑免疫治疗联合ROS1 TKI的治疗方案。

克服表型转换：针对ROS1突变NSCLC的表型转换，研究者们也在探索相应的治疗策略。例如，对于小细胞肺癌转化的患者，可考虑使用SCLC的化疗方案，如依托泊苷+顺铂（EP方案）等。此外，针对EMT等过程的治疗，如使用WNT/β-catenin信号通路抑制剂，也可能有助于克服表型转换。

总之，克服ROS1突变NSCLC的耐药性是一个复杂而艰巨的任务，需要多学科、多策略的综合研究和应用。随着对耐药机制的深入理解，相信未来会有更多创新的治疗策略问世，为患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。同时，开展耐药机制的基础研究，如耐药细胞株的筛选和验证、耐药相关基因的鉴定和功能研究等，对于指导临床治疗和新药开发具有重要意义。此外，加强个体化治疗的研究，如液体活检、基因组测序等技术的应用，有助于实现对耐药性的有效预测和监测，为患者提供更精准的治疗方案。通过多学科合作，不断探索和优化治疗

林文锋

福建省肿瘤医院