ROS1突变肺癌治疗：联合疗法如何克服耐药性

ROS1基因融合作为一种罕见的肺癌驱动基因突变，近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）领域引起了广泛关注。据统计，在NSCLC患者中，约有1%-2%携带ROS1基因融合，这一比例在某些特定亚型中甚至更高。ROS1基因融合通过激活ROS1酪氨酸激酶，促进肿瘤细胞的增殖和存活，从而在肿瘤的发生发展中发挥关键作用。随着对ROS1突变肺癌研究的深入，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为该类患者的主要治疗手段。然而，随着治疗的进行，耐药性问题逐渐成为临床治疗的难题。

ROS1突变肺癌耐药性产生的原因 耐药性是指肿瘤细胞在长期接受药物治疗后，对药物的敏感性降低，导致疗效下降。研究表明，ROS1突变肺癌耐药性的产生与多种机制有关：

a. 继发突变：在TKI治疗压力下，肿瘤细胞可能发生ROS1基因的继发突变，如G2032R、L2026M等，这些突变导致TKI无法有效抑制ROS1激酶活性，从而产生耐药性。

b. 旁路激活：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如c-MET、IGF-1R等，绕过ROS1信号通路，继续促进肿瘤生长，导致TKI治疗无效。

c. 肿瘤异质性：肿瘤内部存在不同克隆亚群，部分亚群可能对TKI不敏感，导致治疗后肿瘤复发。此外，肿瘤细胞在治疗过程中可能发生克隆演化，产生新的耐药亚群。

d. 表型转换：部分ROS1突变肺癌可能发生表型转换，如上皮间质转化（EMT），降低TKI的疗效。EMT是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的重要过程，与肿瘤耐药性密切相关。

新一代ROS1 TKI 针对耐药性问题，研究者开发了新一代ROS1 TKI，如劳拉替尼（Lorlatinib）。这些新药对ROS1继发突变具有较好的抑制效果，有望克服部分耐药性问题。然而，单一药物仍难以解决所有耐药机制，联合疗法成为新的研究方向。

a. 劳拉替尼：劳拉替尼是一种三代ALK/ROS1 TKI，对ROS1 G2032R等继发突变具有较好的抑制效果。临床研究表明，劳拉替尼可有效延长ROS1突变肺癌患者的PFS，尤其是在一代TKI耐药后的患者中。

b. 恩曲替尼：恩曲替尼是一种多靶点TKI，对ROS1、NTRK等靶点具有较好的抑制效果。临床研究表明，恩曲替尼对ROS1突变肺癌患者具有良好的疗效和安全性。

联合治疗策略 联合疗法旨在通过多种机制协同作用，克服ROS1突变肺癌的耐药性。常见的联合治疗策略包括：

a. TKI联合化疗：化疗药物可杀伤肿瘤细胞，降低肿瘤负荷，提高TKI疗效。此外，某些化疗药物如培美曲塞，可抑制旁路激活，增强TKI的疗效。

b. TKI联合免疫治疗：免疫治疗通过激活机体免疫系统，杀伤肿瘤细胞，与TKI协同增效。已有研究表明，免疫治疗可逆转部分肿瘤细胞的耐药性，提高TKI的疗效。

c. TKI联合其他靶向治疗：针对旁路激活等耐药机制，联合使用其他靶向药物，阻断耐药信号通路。如联合c-MET抑制剂、IGF-1R抑制剂等，可有效抑制旁路激活，提高TKI疗效。

个体化治疗方案 针对ROS1突变肺癌患者的异质性，个体化治疗方案显得尤为重要。通过基因检测、病理分型等手段，明确患者的耐药机制，制定针对性的联合治疗方案，有望提高治疗效果，改善患者生活质量。

a. 基因检测：通过二代测序（NGS）等技术，检测ROS1基因融合、继发突变等，明确患者的耐药机制，指导个体化治疗。

b. 病理分型：通过病理组织学、免疫组化等手段，评估肿瘤的异质性，指导个体化治疗。

c. 疗效监测：通过液体活检、影像学等手段，实时监测疗效和耐药性，及时调整治疗方案。

综上所述，ROS1突变肺癌耐药性的产生涉及多种机制，单一TKI治疗难以克服。联合疗法作为一种新兴的治疗策略，通过多角度、多机制的协同作用，有望为ROS1突变肺癌患者带来新的治疗希望。未来，个体化治疗方案将成为ROS1突变肺癌治疗的重要方向，为患者提供更加精准、有效的治疗选择。随着对ROS1突变肺癌耐药机制的深入研究，相信将有更多的新药和新疗法不断涌现

卢凯华

江苏省人民医院