靶向治疗在ROS1突变肺癌中的耐药性挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗策略随着分子生物学研究的深入不断革新。其中，ROS1基因突变作为一种重要的分子标志物，在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色。ROS1基因重排或突变激活了ROS1酪氨酸激酶，导致细胞信号传导异常，促进肿瘤的形成和进展。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗药物的开发显著提高了患者的生存质量和生存期，然而耐药性的出现成为了新的挑战。

ROS1突变肺癌耐药机制

1. 靶点突变

耐药性产生的一个关键机制是靶点突变。ROS1基因发生二次突变，例如G2032R和L2026M等，这些突变能够增强ROS1酪氨酸激酶的活性，使肿瘤细胞对第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生耐药。此外，ROS1基因融合伴侣基因的突变也是导致耐药的原因之一。

2. 旁路信号通路激活

肿瘤细胞通过激活其他信号通路如c-MET、HER2等，绕过ROS1信号通路继续促进肿瘤生长，这是ROS1突变肺癌耐药的另一重要机制。这些旁路信号通路的激活为肿瘤提供了替代的生长信号，使得即使在ROS1抑制剂的作用下，肿瘤仍能继续生长。

3. 表型转换

部分ROS1突变肺癌在靶向治疗过程中可能发生表型转换，例如转化为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换导致肿瘤细胞对ROS1 TKIs的敏感性降低，从而产生耐药。

克服耐药的新策略

1. 新一代ROS1 TKIs

为了克服耐药，研究人员正在开发新一代ROS1 TKIs，如Repotrectinib和Taletrectinib等。这些新药物对某些ROS1基因二次突变表现出抑制作用，展现出克服部分耐药的潜力。

2. 联合治疗

将ROS1 TKIs与其他靶向药物或免疫治疗药物联合应用，能够抑制旁路信号通路的激活，延缓耐药的发生。这种联合治疗策略能够从多角度阻断肿瘤生长，提高治疗效果。

3. 个体化治疗

根据患者的基因突变特征、肿瘤微环境等因素，制定个体化的治疗方案，有助于提高疗效，减少耐药的发生。个体化治疗能够更精准地针对肿瘤的特定特征，提高治疗效果。

结论

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，需要综合考虑多种因素和策略来克服。随着新一代ROS1 TKIs的涌现和个体化治疗的不断优化，我们有望改善ROS1突变肺癌患者的预后，并为临床治疗提供新的思路和选择。未来，进一步探索ROS1突变肺癌的耐药机制，将有助于为患者提供更精准、有效的治疗方案。这不仅需要基础研究的深入，也需要临床试验的广泛开展，以实现对ROS1突变肺癌更全面的认识和治疗。

刘慧敏

苏州市立医院(东区)