ROS1突变肺癌的耐药性：靶点突变与治疗新思路

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。随着医学技术的飞速发展，尤其是分子靶向治疗的兴起，NSCLC患者的治疗策略经历了重大变革。在众多分子靶点中，ROS1基因融合作为一种重要且相对罕见的靶点，近年来引起了广泛关注。据估计，大约1-2%的NSCLC患者存在ROS1基因融合，而这些患者对ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗响应率相对较高。然而，随着治疗时间的延长，耐药性逐渐成为治疗过程中不可避免的挑战。

耐药性的发生机制复杂多样，对于ROS1突变NSCLC患者来说，主要包含以下几个方面：

靶点突变：部分患者在治疗过程中，ROS1基因发生二次突变，如G2032R和L2026M等，这些突变改变了药物的结合位点，降低了对TKIs的敏感性，从而导致耐药。

旁路信号通路激活：除了ROS1基因外，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶，绕过ROS1信号通路，促进肿瘤细胞的持续增殖。

肿瘤细胞表型转换：肿瘤细胞可能会发生表型转换，如上皮-间质转化（EMT），这种转换有助于肿瘤细胞逃避TKIs的作用，进一步导致耐药。

面对耐药性问题，研究者们正在积极寻求新的治疗策略：

新一代TKIs：针对ROS1基因二次突变的问题，新一代TKIs如Repotrectinib和Taletrectinib展现出良好的抑制活性，有望克服因靶点突变引起的耐药性。

联合治疗策略：通过TKIs与其他信号通路抑制剂（如EGFR、HER2抑制剂）的联合应用，可以阻断旁路信号通路，提高治疗效果，这对于克服耐药性具有重要意义。

个体化治疗：通过基因检测筛选出适合特定TKIs治疗的患者，可提高治疗的针对性和有效性。同时，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，为ROS1突变肺癌患者提供了新的治疗选择。

耐药机制研究：深入研究耐药机制，如通过全基因组测序、蛋白质组学等技术，揭示耐药的关键分子事件，为开发新的治疗策略提供科学依据。

跨学科合作：结合生物信息学、药理学和临床医学等领域的知识，通过多学科团队合作，共同探讨耐药机制，开发出更为有效的个体化治疗方案。

随着对耐药机制的深入理解，新的治疗策略不断涌现，为患者带来了新的治疗希望。未来，我们期待更多临床研究的开展，以验证这些新思路的疗效和安全性，为ROS1突变肺癌患者提供更多治疗选择。同时，我们也期待通过跨学科合作，如结合生物信息学、药理学和临床医学等领域的知识，进一步揭示耐药机制，开发出更为有效的个体化治疗方案。通过这些努力，我们有望提高ROS1突变肺癌患者的生活质量和生存期，为战胜这一疾病迈出坚实的步伐。

总之，ROS1基因融合在NSCLC中具有重要的临床意义。针对ROS1突变NSCLC的治疗，我们应综合考虑分子靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段，同时关注耐药机制的研究和个体化治疗策略的探索。通过多学科合作，深入研究耐药机制，开发新的治疗策略，有望为ROS1突变肺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。未来，随着更多临床研究的开展和新药的研发，我们有理由相信，ROS1突变肺癌患者的治疗前景将更加光明。

王冠楠

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院