联合治疗：ROS1突变肺癌治疗的新方向

ROS1突变肺癌是一种罕见且具挑战性的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其在NSCLC中的发生率大约为1-2%。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗取得了突破性进展，为患者带来了希望。然而，随着治疗的持续，耐药性问题逐渐成为治疗中的一大障碍。本文旨在探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、联合治疗及个体化治疗策略，以期克服耐药性，提高患者的生存率和生活质量。

ROS1突变肺癌的耐药机制 耐药性是ROS1突变肺癌治疗中的一大难题，其机制复杂多样。首先，靶点本身耐药主要涉及ROS1基因的二次突变，例如G2032R和L1951R等，这些突变可能导致ROS1 TKI无法有效结合靶点，从而降低治疗效果。其次，旁路激活耐药与EGFR、ALK、c-MET等其他驱动基因的激活有关，这些基因的激活可以绕过ROS1信号通路，促进肿瘤生长。最后，组织学转化耐药表现为肿瘤细胞从非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，这种转化可能导致患者对原有治疗方案不再响应。深入理解这些耐药机制对于指导后续治疗至关重要。

新一代ROS1 TKI 为了解决ROS1突变肺癌的耐药问题，研究者正在开发新一代ROS1 TKI。与传统TKI相比，新一代TKI展现出更强的抑制活性和更广泛的靶点覆盖范围，能够克服部分耐药突变。例如，Repotrectinib和TPX-0005等新一代TKI正处于临床研究阶段，初步研究结果表明它们具有良好的疗效和安全性。这些新药物的开发为耐药ROS1突变肺癌患者提供了新的治疗选择。

联合治疗策略 联合治疗是克服ROS1突变肺癌耐药的重要策略。常用的联合治疗方案包括： （1）ROS1 TKI联合化疗：这种联合应用可以提高肿瘤细胞对TKI的敏感性，延缓耐药的发生。化疗药物能够攻击不同的细胞周期，与TKI协同作战，增强治疗效果。 （2）ROS1 TKI联合免疫治疗：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来增强对肿瘤的杀伤作用。将ROS1 TKI与免疫治疗药物联合应用，可能产生协同抗肿瘤效应，提高治疗效果。 （3）ROS1 TKI联合其他靶向治疗：针对旁路激活耐药，可以联合应用针对EGFR、ALK、c-MET等靶点的靶向治疗药物，抑制旁路信号通路，从而克服耐药性。

个体化治疗策略 个体化治疗是根据患者的ROS1突变亚型、耐药机制和基因组特征来制定个性化的治疗方案。通过液体活检、基因测序等技术，可以实时监测患者的肿瘤基因变异情况，指导治疗方案的调整。个体化治疗有助于提高治疗的精准性和疗效，实现对每一位患者的精准医疗。

综上所述，针对ROS1突变肺癌的耐药问题，新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略显示出广阔的应用前景。未来，我们需要进一步探索耐药机制，优化治疗方案，以期为ROS1突变肺癌患者带来更好的生存获益。随着医学研究的不断深入，我们有理由相信，通过多学科合作和创新治疗策略的应用，ROS1突变肺癌患者将迎来更多的治疗希望。

许丽霞

中山大学附属第一医院