抗凋亡蛋白与凋亡信号：慢性淋巴细胞白血病细胞过度存活的分子机制

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响淋巴细胞的恶性肿瘤，其发病机制复杂多样，涉及基因、免疫微环境、信号传导通路以及细胞凋亡过程的多层面失衡。本文将深入探讨CLL细胞过度存活的分子机制，尤其是抗凋亡蛋白与凋亡信号之间的相互作用。

染色体异常与CLL

染色体异常是CLL发病机制中的重要因素之一。某些染色体的异常，如染色体的缺失或易位，可能导致基因功能的失常，进而影响细胞的正常生长和分化。这些基因的异常表达或缺失可能导致细胞信号传导通路的异常激活，从而促进CLL细胞的存活和增殖。例如，染色体13q14区域的缺失与CLL的发病密切相关，该区域包含多个与细胞周期调控和DNA修复相关的基因。

免疫微环境的改变

免疫微环境的改变也在CLL的发展中扮演着关键角色。在CLL患者体内，免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞）和免疫抑制性细胞因子（如转化生长因子-β和白细胞介素-10）的存在可能削弱了机体的免疫监控功能，为CLL细胞的生长提供了有利条件。这种免疫逃逸机制使得CLL细胞能够在体内长期存活，逃避免疫清除。

信号传导通路的异常激活

信号传导通路的异常激活是CLL细胞存活的另一关键因素。例如，B细胞受体（BCR）信号通路和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路的异常激活可以促进CLL细胞的存活和增殖。这些信号通路在正常情况下参与细胞的生长、分化和存活，但在CLL中，它们的异常激活导致细胞失去对正常凋亡信号的响应。此外，核因子κB（NF-κB）信号通路的持续激活也在CLL的发生和发展中发挥重要作用。

抗凋亡蛋白与凋亡信号的失衡

抗凋亡蛋白的高表达和凋亡信号的减弱是CLL细胞过度存活的核心机制。抗凋亡蛋白如Bcl-2家族成员（包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1）的过度表达可以抑制细胞凋亡，而凋亡信号的减弱则进一步加剧了这一现象。例如，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其受体在CLL中的表达下调，导致CLL细胞对TRAIL诱导的凋亡不敏感。这种抗凋亡和凋亡信号失衡的状态使得CLL细胞能够逃避正常的细胞死亡过程，从而导致疾病的持续进展。

CLL的治疗策略

综上所述，CLL细胞的过度存活是一个多因素、多机制共同作用的结果。了解这些分子机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。目前，针对CLL的治疗主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。化疗通过抑制DNA合成和细胞分裂来杀伤肿瘤细胞，但同时也会对正常细胞造成损伤。靶向治疗通过特异性抑制异常激活的信号通路来抑制CLL细胞的增殖和存活，如BCR信号通路抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂伊德拉利司他。免疫治疗则通过激活或增强机体的免疫反应来杀伤CLL细胞，如CD20单克隆抗体利妥昔单抗和B细胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）抑制剂维奈托克。这些治疗策略的联合应用可以进一步提高治疗效果，改善患者预后。

总之，深入研究CLL细胞过度存活的分子机制，有助于我们更精准地针对CLL的发病机制进行治疗，为患者提供更加个体化、有效的治疗方案。随着分子生物学技术的进步和新药的研发，我们有理由相信，CLL患者的治疗前景将更加光明。

赵耀中

中国医学科学院血液病医院