靶向治疗ROS1突变肺癌：耐药机制与科学对策

ROS1融合基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为罕见，其发生率大约在1-2%，但具有重要的临床意义。这种基因突变通过激活ROS1酪氨酸激酶（TK）的活性，促进肿瘤细胞的增殖与存活，使其成为NSCLC治疗的重要靶点。对于携带ROS1融合基因突变的患者，第一代ROS1 TKI显示出较高的响应率。然而，随着治疗的延续，耐药问题逐渐成为影响疗效和患者预后的关键因素。

耐药机制的复杂性主要体现在以下三个方面：

靶点突变：ROS1基因在经过TKI治疗后可能会发生新的突变，这些突变导致第一代TKI无法有效结合和抑制ROS1蛋白的活性，使肿瘤细胞重新获得增殖能力。靶点突变是耐药性产生的主要机制之一，其发生频率和类型在不同患者和治疗阶段可能有所不同。

旁路信号通路激活：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路来绕过ROS1的抑制，继续促进肿瘤生长。这种旁路激活可以是肿瘤内部的信号通路变化，如PI3K/AKT/mTOR通路、MAPK/ERK通路等，也可能是肿瘤与周围微环境相互作用的结果，如肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞的相互作用。

表型转换：肿瘤细胞可能从依赖ROS1信号的上皮样表型转变为其他表型，如间充质样表型，这种表型转换使得肿瘤细胞能够逃避TKI的抑制，从而继续生长。表型转换是肿瘤异质性和可塑性的重要体现，与肿瘤的侵袭、转移和耐药性密切相关。

针对这些耐药机制，科学家们正在积极探索新的治疗策略：

新一代ROS1 TKI：它们被设计来克服部分由靶点突变引起的耐药问题，为患者提供新的治疗选择。新一代TKI通过优化药物结构，增强对突变ROS1蛋白的亲和力，从而提高治疗效果。例如，第二代ROS1 TKI如entrectinib、repotrectinib等，在体外实验和初步临床研究中显示出对某些耐药突变的抑制作用。

联合治疗：通过联合应用TKI和其他药物，可以有效抑制旁路信号通路的激活，增强治疗效果。联合治疗策略能够从多个角度阻断肿瘤细胞的逃逸路径，提高治疗效果。例如，TKI与MEK抑制剂的联合使用，可以抑制MAPK/ERK通路的激活，增强对耐药肿瘤的抑制作用。

个体化治疗：根据患者的基因突变特点，选择最合适的治疗方案。个体化治疗策略最大限度地发挥TKI的疗效，延缓耐药的发生，同时减少不必要的副作用。通过基因检测和生物标志物分析，可以为每个患者制定个性化的治疗计划，实现精准治疗。

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，需要综合应用多种治疗手段进行克服。随着研究的不断深入，未来可能会有更多有效的治疗策略被开发出来，为ROS1突变肺癌患者带来新的希望。作为医生，我们应积极关注最新的研究进展，为患者提供个体化的、精准的治疗建议，以期获得最佳疗效。同时，我们也应鼓励患者参与临床试验，探索新的治疗方法，为未来的治疗提供更多可能。通过不断的努力和创新，我们有望改善ROS1突变肺癌患者的治疗前景，提高患者的生存质量和生存期。

郑于臻

中山大学附属第六医院