Sotorasib阻断KRAS G12C突变蛋白激活：肿瘤生长抑制新策略

在肿瘤学领域，KRAS基因突变是多种癌症的一个关键驱动因素。KRAS基因编码的蛋白在细胞信号传导中起着核心作用，尤其是与GTP结合后，能够激活下游的信号通路，促进细胞增殖和生存。然而，当KRAS基因发生突变时，尤其是G12C位点的突变，会使得KRAS蛋白持续处于激活状态，从而导致肿瘤细胞的无节制增长。

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌等多种肿瘤中普遍存在。据统计，约25%的NSCLC患者和15%的CRC患者存在KRAS基因突变。KRAS突变不仅与肿瘤的发生发展密切相关，而且与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。因此，针对KRAS突变的治疗一直是肿瘤学研究的重点和难点。

近年来，针对KRAS G12C突变的药物开发取得了重大进展。Sotorasib是一种新型的小分子抑制剂，能够精准阻断KRAS G12C突变蛋白与GTP的结合，从而抑制其持续激活状态，对肿瘤生长起到抑制作用。Sotorasib的发现是基于对KRAS G12C突变蛋白的三维结构分析，研究人员发现突变蛋白在GTP结合位点附近存在一个独特的"口袋"结构，Sotorasib能够特异性地结合这个"口袋"，从而阻断GTP的结合。这一机制的发现为KRAS G12C突变的靶向治疗提供了理论基础。

Sotorasib的临床研究结果显示，对于KRAS G12C突变阳性的晚期NSCLC患者，Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）可达36%，中位无进展生存期（PFS）可达6.3个月，中位总生存期（OS）可达12.5个月。这些数据表明，Sotorasib为这部分患者提供了新的治疗选择，有望改善他们的预后。

值得注意的是，KRAS基因还存在其他突变位点，例如G13、Q61、K117和A146等。这些位点的突变同样可能对特定的抑制剂敏感，这为开发针对不同KRAS突变位点的个体化治疗提供了可能性。例如，针对KRAS G12D突变的抑制剂MRTX849正在临床研究中，初步结果显示对部分患者有效。随着对KRAS不同突变位点及其生物学特性的深入了解，个体化治疗的精准度将进一步提高，为患者带来更加个性化和有效的治疗方案。

综上所述，Sotorasib作为首个针对KRAS G12C突变的抑制剂，不仅为患者提供了新的治疗选择，也推动了KRAS突变相关肿瘤治疗策略的发展。未来的研究将进一步探索KRAS不同突变位点的特异性抑制剂，以实现更加精准和有效的个体化治疗。同时，联合用药方案的探索也将是未来研究的重点，例如Sotorasib与其他靶向药物、免疫治疗药物的联合使用，有望进一步提高治疗效果。相信随着基础研究的不断深入和临床研究的不断开展，KRAS突变肿瘤的治疗前景将越来越光明。

邬亭亭

成都市第三人民医院