揭秘ROS1突变肺癌的耐药性：靶点突变与旁路信号通路激活

ROS1突变非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中较为罕见的一种亚型，由于其独特的分子特征，患者对特定的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）表现出良好的反应。然而，随着治疗的进行，耐药性问题逐渐显现，严重影响患者的预后。本文旨在探讨ROS1突变肺癌的耐药性机制，包括靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换，并讨论克服耐药性的策略。

靶点突变 ROS1突变肺癌的耐药性机制之一是靶点突变，即ROS1基因自身发生二次突变，导致TKI无法有效结合和抑制。常见的靶点突变包括G2032R、L2026M等，这些突变位点位于ROS1蛋白的ATP结合域或活化环，改变了其结构，导致TKI无法有效抑制其激酶活性。

旁路信号通路激活 除了靶点突变，ROS1突变肺癌的耐药性还与旁路信号通路的激活密切相关。这些旁路信号通路可以绕过ROS1蛋白，激活下游信号传导，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。常见的旁路信号通路包括EGFR、ALK、c-MET等，它们可以通过不同的机制激活下游的PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，导致耐药性的产生。

表型转换 ROS1突变肺癌的耐药性还可能与肿瘤细胞的表型转换有关。在TKI治疗过程中，部分肿瘤细胞可能发生上皮间质转化（EMT），表现为间充质表型，具有更强的侵袭和迁移能力。这种表型转换使得肿瘤细胞能够逃逸TKI的抑制，进一步加剧耐药性的形成。

针对ROS1突变肺癌的耐药性问题，目前临床上正在探索多种克服耐药性的策略： 1. 新一代ROS1 TKI：针对ROS1的靶点突变，研发新一代TKI，如Repotrectinib等，它们能够克服部分靶点突变，重新抑制ROS1的激酶活性，为耐药性患者提供新的治疗选择。 2. 联合治疗：通过联合应用不同的TKI或靶向旁路信号通路的药物，如EGFR TKI、ALK TKI等，协同抑制肿瘤细胞的增殖和存活，延缓耐药性的产生。 3. 个体化治疗：根据患者的基因突变谱和耐药性机制，制定个体化的治疗方案，如TKI联合化疗、免疫治疗等，以期获得最佳的治疗效果。

综上所述，ROS1突变肺癌的耐药性机制复杂多样，靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换均在其形成过程中发挥作用。临床上需要综合考虑这些因素，采取个体化的治疗方案，以期克服耐药性，改善患者的预后。随着对ROS1突变肺癌耐药性机制的深入研究，未来有望发现更多有效的克服耐药性策略，为患者带来新的治疗希望。

冯燚

广州医科大学附属第一医院大坦沙院区