HER2阳性胃癌治疗的新选择：HER2单克隆抗体与小分子抑制剂

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区，HER2阳性胃癌患者的治疗选择一直备受关注。HER2（人表皮生长因子受体-2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其过表达与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。在胃癌中，HER2阳性病例占10%-20%，这部分患者预后较差，对传统化疗的响应率也较低。因此，针对HER2阳性胃癌的治疗策略研究具有重要意义。

HER2单克隆抗体通过特异性结合HER2受体，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种HER2单克隆抗体药物上市，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。研究表明，HER2单克隆抗体与化疗药物联合应用，可以显著提高HER2阳性胃癌患者的客观缓解率和生存期。例如，在一项多中心、随机对照的III期临床研究中，曲妥珠单抗联合化疗组的中位生存期为13.8个月，而单纯化疗组为11.1个月，差异具有统计学意义。

HER2单克隆抗体还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。ADCC是一种重要的免疫效应机制，抗体Fc段与效应细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体结合，介导效应细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。研究表明，HER2单克隆抗体的ADCC效应与患者的疗效密切相关。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过竞争性抑制HER2受体的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号传导。TKI类药物可有效抑制HER2阳性胃癌细胞的增殖、侵袭和转移。目前已有多种TKI类药物进入临床研究阶段，如拉帕替尼、阿法替尼等。部分TKI药物已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。例如，在一项II期临床研究中，拉帕替尼联合化疗组的客观缓解率为62.5%，高于单纯化疗组的46.7%。

TKI类药物与HER2单克隆抗体联合应用，可能产生协同效应，进一步提高治疗效果。HER2单克隆抗体可诱导HER2受体内化和降解，降低HER2在细胞表面的表达水平，从而增强TKI对HER2受体的抑制效果。此外，HER2单克隆抗体的ADCC效应也可增强TKI类药物的抗肿瘤活性。在一项I/II期临床研究中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2阳性胃癌患者，客观缓解率达到63%，中位生存期为19.2个月。

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了革命性进展。HER2阳性胃癌患者可通过免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）增强机体对肿瘤的免疫应答。免疫检查点抑制剂可解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能。研究表明，HER2阳性胃癌患者中PD-L1阳性比例较高，提示这部分患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。联合免疫疗法可能产生协同效应，进一步提高HER2单克隆抗体和小分子TKI的疗效。例如，在一项Ib期临床研究中，曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗HER2阳性胃癌患者，客观缓解率达到76%。

总之，HER2单克隆抗体和小分子TKI的应用为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗选择。联合免疫疗法可能进一步增强治疗效果，改善患者生活质量。随着更多临床研究的开展和新药的研发，HER2阳性胃癌的个体化治疗策略将不断完善，为患者带来更多获益。未来，我们期待通过精准检测HER2表达水平、PD-L1表达水平等生物标志物，实现HER2阳性胃癌患者的个体化治疗，进一步提高疗效和安全性。同时，探索HER2单克隆抗体、TKI和小分子药物的联合应用，以及与其他靶向治疗、免疫治疗的联合方案，有望为HER2阳性胃癌患者带来新的治疗突破。

胡大庆

安徽中医药大学第一附属医院