RET基因突变与肺癌：从分子机制到免疫逃逸

RET基因突变在肺癌中的生物学作用和临床意义日益受到重视。本文将从分子机制和免疫逃逸两个方面，深入探讨RET突变肺癌的特点及其对现代放疗技术的影响。

一、RET基因突变与细胞增殖

RET基因是一种酪氨酸激酶受体，其突变可导致信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET突变肺癌细胞通过激活下游的PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路，增强细胞周期调控蛋白的稳定性，从而促进肿瘤细胞的增殖。此外，RET突变肺癌细胞还可通过改变微环境，如上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。MMPs的异常表达不仅促进肿瘤细胞的侵袭和转移，还可能导致肿瘤微环境的免疫抑制，为肿瘤细胞提供免疫逃逸的有利条件。

二、RET基因突变与免疫逃逸

RET突变肺癌细胞可通过多种机制逃避免疫系统的监控和杀伤，包括：

抑制免疫细胞的活化：RET突变肺癌细胞可分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活化和增殖。这种免疫抑制因子的分泌，导致免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力下降，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监控。

促进免疫抑制细胞的分化：RET突变肺癌细胞可诱导调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的分化和扩增，进一步抑制效应T细胞的功能。Treg和MDSCs的扩增，导致肿瘤微环境中免疫抑制性细胞的比例增加，抑制免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

降低肿瘤抗原的表达：RET突变肺癌细胞可下调肿瘤抗原的表达，如MHC-I分子和肿瘤特异性抗原，降低免疫细胞对肿瘤的识别能力。肿瘤抗原的下调，导致免疫细胞难以识别和杀伤肿瘤细胞，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。

三、现代放疗技术的优势与挑战

立体定向放疗（SBRT）和调强放疗（IMRT）等现代放疗技术具有精确度高、副作用小等优点，可提高RET突变肺癌的局部控制率。然而，放疗在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也可能导致免疫微环境的改变，如增加免疫抑制细胞的比例，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。放疗对肿瘤微环境的影响，可能影响免疫治疗的疗效，增加肿瘤复发和转移的风险。

四、联合治疗策略

针对RET突变肺癌的分子机制和免疫逃逸特点，联合治疗策略对提高治疗效果至关重要。靶向药物（如RET抑制剂）联合免疫检查点抑制剂，可同时阻断肿瘤细胞增殖和免疫逃逸的关键信号通路，增强免疫细胞的杀伤能力。此外，放疗联合靶向药物和免疫治疗，也可通过改变肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。联合治疗策略的应用，有望为RET突变肺癌患者提供更加精准、有效的治疗选择。

总之，深入研究RET突变肺癌的分子机制和免疫逃逸机制，优化现代放疗技术和联合治疗策略，有望为RET突变肺癌患者提供更加精准、有效的治疗选择。未来还需开展大规模临床研究，进一步验证上述治疗策略的安全性和有效性，为RET突变肺癌的综合治疗提供更多循证医学证据。通过不断探索和优化治疗方案，有望提高RET突变肺癌患者的生活质量和生存期，改善预后。

崔京京

山东大学齐鲁医院