ROS1突变肺癌耐药性研究进展：从分子机制到临床实践

近年来，ROS1基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中受到广泛关注。ROS1基因是一种受体酪氨酸激酶（RTK），其融合基因的激活可导致肺癌的发生。随着对ROS1突变肺癌分子机制的深入研究，针对ROS1突变的靶向治疗取得了显著进展。然而，耐药性的出现限制了靶向治疗的长期疗效。本文将从分子机制和临床实践两个层面，综述ROS1突变肺癌耐药性的研究进展。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

靶点突变：ROS1基因突变后，其酪氨酸激酶域的突变是导致耐药性的主要原因之一。例如，G2032R突变可导致ROS1 TKI的结合位点发生改变，从而降低药物的敏感性。此外，ROS1基因的二次突变也是耐药性的重要机制。

旁路信号通路激活：ROS1突变肺癌细胞可通过激活其他信号通路，如c-MET、IGF-1R等，绕过ROS1 TKI的作用，导致耐药性的产生。这些旁路信号通路的激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活。

表型转换：部分ROS1突变肺癌患者在接受靶向治疗后，肿瘤细胞可发生表型转换，如由上皮细胞向间充质细胞的转变，从而降低ROS1 TKI的敏感性，导致耐药性的产生。

二、克服ROS1突变肺癌耐药性的临床策略

新一代ROS1 TKI：针对ROS1突变肺癌的耐药机制，研发新一代ROS1 TKI是克服耐药性的关键。新一代ROS1 TKI通过优化药物结构，提高对耐药突变的抑制活性，从而提高治疗效果。例如，Repotrectinib是一种新型ROS1 TKI，其对ROS1 G2032R突变具有较高的抑制活性，有望为耐药性患者提供新的治疗选择。

联合治疗：针对旁路信号通路激活导致的耐药性，联合应用不同作用机制的药物是一种潜在的治疗策略。例如，将ROS1 TKI与c-MET抑制剂或IGF-1R抑制剂联合应用，可有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活，提高治疗效果。

个体化治疗：基于患者肿瘤细胞的基因突变谱，制定个体化的治疗方案，有助于克服耐药性，提高治疗效果。例如，对于ROS1 G2032R突变的患者，可选择新一代ROS1 TKI作为一线治疗；而对于旁路信号通路激活的患者，可联合应用针对旁路信号通路的药物，提高治疗效果。

总之，深入研究ROS1突变肺癌的耐药机制，开发新的治疗药物和策略，对于提高ROS1突变肺癌患者的生存质量和预后具有重要意义。随着研究的不断进展，我们有望为ROS1突变肺癌患者提供更多的治疗选择和希望。

林文锋

福建省肿瘤医院