RET突变肺癌患者的免疫治疗策略

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其治疗和预后与肿瘤的分子特征密切相关。在NSCLC中，RET基因突变是一个相对罕见但具有临床意义的分子亚型。RET基因位于染色体10q11.2，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，正常情况下参与细胞生长、分化和存活的信号传导。然而，在某些情况下，RET基因发生突变，导致信号传导途径异常激活，促进肺癌细胞的生长和增殖。

RET基因突变的类型多样，包括点突变、插入和重排等。这些突变导致RET蛋白结构和功能的改变，使其下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等）持续激活，从而促进肿瘤的发生和发展。RET基因突变在NSCLC患者中的发生率约为1-2%，在某些特定人群中（如年轻、不吸烟的患者）比例可能更高。

针对RET突变阳性NSCLC的治疗，靶向RET的抑制剂发挥着重要作用。这些抑制剂通过特异性阻断RET信号传导，抑制肿瘤细胞的生长，为患者提供了一种精准治疗手段。近年来，随着对RET突变肺癌分子机制的深入了解，RET抑制剂的研究和开发取得了显著进展。部分药物如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）已经获得批准用于临床治疗RET融合阳性NSCLC患者，显著改善了这部分患者的预后。

与此同时，免疫治疗作为肿瘤治疗的新兴领域，其在RET突变肺癌中的作用也备受关注。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞。研究表明，RET突变肺癌患者的肿瘤微环境中可能存在免疫抑制性改变，如PD-L1表达上调、T细胞浸润减少等，这为免疫治疗提供了潜在的治疗机会。当前，免疫治疗在RET突变肺癌中尚处于研究阶段，多项临床试验正在探索免疫治疗单药或联合靶向治疗在这一人群中的疗效和安全性。

RET突变的检测对于确诊和指导治疗至关重要。通过分子检测技术，如荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和下一代测序（NGS），可以准确识别RET基因突变，为患者提供个体化治疗建议。精准的突变检测有助于选择合适的靶向治疗或免疫治疗方案，提高治疗效果，减少不必要的治疗相关毒性。此外，动态监测患者血液中的ctDNA水平，可以实时评估疗效和早期发现耐药，指导后续治疗。

总之，RET突变肺癌患者的治疗策略正逐步向精准医疗和个体化治疗发展。随着科学研究的深入和新疗法的开发，我们有望为这一患者群体提供更多的治疗选择和更好的治疗效果。未来，我们需要进一步探索RET突变肺癌的分子异质性，优化靶向治疗和免疫治疗的联合方案，以期实现更长的生存获益和更高的生活质量。同时，加强患者教育和多学科团队合作，提高RET突变的检测率和治疗可及性，也是提高RET突变肺癌患者预后的关键。

山凤连

济宁医学院附属医院