ROS1 TKI耐药性克服策略：从实验室到临床的转化

科普文案

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的约85%。其中，ROS1突变肺癌作为一种特别的亚型，其发生率约占NSCLC的1-2%。近年来，随着对ROS1基因融合的深入研究，针对此靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗取得了可喜的进展。尽管如此，随着治疗时间的延长，耐药性问题逐渐显现，对患者治疗构成了挑战。本文将深入探讨ROS1突变肺癌耐药的分子机制，并介绍新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗等克服耐药的策略。

1. ROS1突变肺癌耐药机制

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，主要包括以下三个方面：

靶点突变

：ROS1基因二次突变是导致TKI耐药的常见原因。研究发现，包括G2032R、L2026M等在内的突变位点，能使得ROS1蛋白结构发生改变，从而影响TKI的结合和抑制效果。

旁路信号通路激活

：肿瘤细胞可能通过激活其他酪氨酸激酶信号通路，如c-MET、EGFR等，绕过ROS1途径，继续促进肿瘤细胞的增殖和存活。

表型转换

：部分ROS1突变肺癌在TKI治疗过程中发生组织学类型转变，例如从腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转化，导致原有TKI疗效下降。

2. 新一代ROS1 TKI

针对现有TKI的耐药位点，研发新一代ROS1 TKI成为克服耐药的关键策略。新一代TKI，如Repotrectinib、Taletrectinib等，对ROS1常见耐药突变位点展现出较好的抑制活性。这些药物的设计旨在克服现有TKI的局限性，部分药物已进入临床研究阶段，为耐药患者带来新的治疗希望。

3. 联合治疗

联合治疗是指同时使用两种或以上作用机制不同的药物，从不同角度抑制肿瘤细胞的增殖和存活。例如，TKI与化疗、免疫治疗等药物的联合使用，可能产生协同抗肿瘤效应，延缓耐药发生。这种治疗策略通过多角度干预肿瘤生长，提高治疗效果，同时减少耐药风险。

4. 个体化治疗

基于肿瘤基因检测和患者临床特征，为每位患者制定个体化治疗方案是未来发展的重要方向。通过动态监测肿瘤基因突变状态，及时调整治疗方案，有望实现对耐药肺癌的精准打击。个体化治疗策略能够针对每位患者的具体情况，提供更为精准和有效的治疗，提高治疗效果，减少不必要的副作用。

结论

ROS1突变肺癌耐药机制的阐明为克服耐药提供了重要线索。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗等策略有望为耐药患者带来新的治疗希望。未来，我们需要在临床研究中进一步探索和验证这些克服耐药的策略，为ROS1突变肺癌患者提供更优的治疗选择。随着医学技术的不断进步，我们有理由相信，更多的治疗手段将被开发出来，为患者带来更好的生活质量和生存希望。

季笑宇

复旦大学附属华山医院北院