滤泡性淋巴瘤诊断与治疗的新突破

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）作为成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一，约占所有NHL病例的20%至30%。FL起源于成熟的B淋巴细胞，特征性地在淋巴结或其他淋巴组织中形成滤泡状结构，并伴有Bcl-2蛋白的过表达。本文将对FL的疾病原理、诊断和治疗的新进展进行详细阐述。

疾病原理

FL的分子生物学基础包括染色体易位和基因突变。其中，t(14;18)(q32;q21)染色体易位是FL中最常见的遗传异常，导致Bcl-2基因与免疫球蛋白重链基因的重组，引起Bcl-2蛋白的过表达，从而抑制细胞凋亡。Bcl-2蛋白是抗凋亡家族的重要成员，其过表达使肿瘤细胞逃避凋亡，促进肿瘤细胞的持续增殖。此外，TP53、MYD88、CDKN2A等基因的突变也在FL的发生和发展中起到重要作用。TP53是著名的抑癌基因，其突变会导致肿瘤抑制功能的丧失；而MYD88和CDKN2A基因的突变则可能影响细胞信号传导和细胞周期的调控。

诊断

FL的诊断依赖于临床表现、影像学检查、细胞学和组织病理学检查。临床表现包括无痛性淋巴结肿大、发热、盗汗、体重下降等。CT或PET-CT扫描有助于评估病变范围，可发现全身多部位的淋巴结受累。细胞学检查通过细针穿刺抽取淋巴组织，用于初步识别淋巴瘤细胞。而组织病理学检查是确诊的关键，通过活检获取组织样本，观察滤泡状结构和肿瘤细胞的形态特征。免疫组化检测Bcl-2、Bcl-6、CD10等标志物有助于FL的诊断和分型。Bcl-2过表达是FL的典型特征，而Bcl-6和CD10的表达则与滤泡的形成和分化程度相关。

治疗

FL的治疗策略经历了从化疗、放疗到靶向药物和免疫治疗的演变。传统的化疗方案如CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）被广泛用于一线治疗。CHOP方案具有较好的疗效和耐受性，但部分患者仍会出现耐药和复发。随着对FL遗传学背景的深入了解，靶向药物如Bcl-2抑制剂和CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）在FL治疗中显示出良好的疗效。Bcl-2抑制剂通过抑制Bcl-2蛋白的功能，恢复肿瘤细胞的凋亡途径；而CD20单克隆抗体则通过特异性结合CD20分子，诱导肿瘤细胞的凋亡和免疫介导的杀伤。免疫治疗，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，为复发/难治性FL患者提供了新的治疗选择。CAR-T疗法通过基因工程技术将T细胞改造为能够识别肿瘤特异性抗原的细胞，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

预后

FL患者的预后受多种因素影响，包括年龄、分期、国际预后指数（FLIPI）评分等。FLIPI评分系统根据年龄、年治疗、血清乳酸脱氢酶水平、多部位受累和结外受累等五个参数评估预后。年龄较大、血清乳酸脱氢酶水平升高、多部位受累和结外受累等因素均提示预后较差。此外，分子遗传学特征如基因突变谱也与预后密切相关。TP53基因突变与较差的预后相关，而Bcl-2基因过表达则与较好的预后相关。

未来研究方向

未来FL的研究将聚焦于分子机制的进一步探索和个体化治疗策略的开发。通过深入理解FL的遗传学和表观遗传学特征，有望开发出更精准的诊断标志物和治疗靶点。例如，针对特定基因突变开发靶向药物，或针对肿瘤微环境中的关键信号通路进行干预。同时，个体化治疗策略将根据患者的遗传背景和疾病特征进行优化，以提高治疗效果和改善患者生活质量。例如，根据患者的基因突变谱选择最合适的靶向药物，或根据患者的免疫状态选择最佳的免疫治疗方案。

总之，随着对滤泡性淋巴瘤疾病机制的深入了解，诊断和治疗策略不断优化，为患者带来了更多的治疗选择和更好的预后。未来研究有望进一步改善FL患者的治疗效果和生活质量。

龚劭敏

复旦大学附属中山医院