KRAS突变胰腺癌患者生存新希望：生物标志物与免疫治疗的结合

胰腺癌是全球致死率极高的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率接近1:1，预后极差。据统计，全球每年约有40万人被诊断出胰腺癌，其中超过30万患者最终死于该病。胰腺癌的早期症状不明显，往往在发现时已经进入晚期，错过了最佳治疗时机。此外，胰腺癌对常规化疗和放疗的反应较差，导致治疗效果不理想。

在胰腺癌的发生发展过程中，KRAS基因突变扮演了关键角色。KRAS基因突变是胰腺癌最常见的驱动基因突变之一，约占90%的胰腺癌患者存在KRAS突变。KRAS蛋白是一种G蛋白，参与细胞内信号传导，调控细胞增殖、分化和存活。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，促使肿瘤细胞不断增殖，抑制细胞凋亡，从而促进胰腺癌的发生发展。

然而，KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，使得KRAS突变的靶向治疗一直面临巨大挑战。KRAS蛋白表面相对平滑，难以找到合适的小分子药物与之结合。此外，KRAS蛋白高度保守，不同患者之间的KRAS突变位点存在差异，进一步增加了靶向治疗的难度。

尽管如此，近年来针对KRAS突变的靶向治疗取得了一些突破性进展。研究者们探索了多种策略，以期攻克这一难题：

下游信号通路抑制：KRAS突变激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，该信号通路在肿瘤细胞的增殖和存活中发挥重要作用。通过抑制该通路的关键蛋白，可有效抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多个MEK抑制剂（如曲美替尼、考比替尼等）在临床试验中显示出一定的疗效，为KRAS突变胰腺癌患者带来了新的治疗选择。

共价抑制剂：部分共价抑制剂能够与KRAS突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制KRAS的活性。这种不可逆的结合方式有望提高治疗效果，降低耐药性的发生。目前已有共价KRAS抑制剂（如索托拉西布等）进入临床试验阶段，初步显示出良好的疗效和安全性。

新型KRAS靶向药物：研究者们正在开发新一代的KRAS靶向药物，包括KRAS蛋白降解剂、KRAS激活剂等。这些药物旨在从不同角度抑制KRAS突变蛋白的活性，如通过降解KRAS蛋白、阻断KRAS与其他蛋白的相互作用等，有望为KRAS突变胰腺癌患者提供更多的治疗选择。

生物标志物探索：通过筛选KRAS突变胰腺癌患者，发现一些与KRAS突变相关的标志物，如肿瘤微环境、免疫细胞浸润等。这些标志物有助于预测疗效、指导治疗和预后评估，实现精准治疗。例如，KRAS G12C突变患者对某些KRAS靶向药物更为敏感，可作为潜在的疗效预测标志物。

免疫治疗结合：KRAS突变胰腺癌患者对免疫治疗反应较差，可能与KRAS突变激活的免疫抑制信号有关。研究者们正在探索KRAS靶向治疗与免疫治疗的联合应用，通过抑制KRAS突变激活的免疫抑制信号，提高免疫治疗的疗效。例如，PD-1/PD-L1抑制剂与KRAS靶向药物的联合治疗正在临床试验中进行，初步显示出一定的疗效。

基因编辑技术：CRISPR-Cas9等基因编辑技术为KRAS突变的根治提供了新的思路。通过精确靶向KRAS突变位点，有望实现KRAS突变基因的清除，从而达到根治胰腺癌的目的。虽然目前基因编辑技术在临床上的应用仍面临诸多挑战，但未来有望为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗希望。

综上所述，KRAS突变胰腺癌患者的治疗策略正不断优化，生物标志物与免疫治疗的结合为患者带来了新的生存希望。未来，随着更多靶向药物的研发和精准治疗策略的探索，KRAS突变胰腺癌患者的预后有望得到显著改善。同时，我们也应该重视胰腺癌的早期筛查和预防，提高公众对胰腺癌的认识，做到早发现、早诊断、早治疗，降低胰腺癌的发病率和死亡率。

陈思宇

上海交通大学医学院附属新华医院