ROS1突变肺癌治疗中的联合疗法：科学与实践

ROS1突变肺癌是一种比较罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其发病机制主要是由于ROS1基因与其他基因发生融合，导致ROS1酪氨酸激酶活性异常增高，进而促进肿瘤细胞的生长和存活。近年来，随着对ROS1突变肺癌机制的深入了解，已有多个靶向药物获批上市，如克唑替尼等，为患者带来显著的临床获益。然而，随着治疗的深入，耐药问题逐渐凸显，亟需探索新的治疗策略。

本文将从疾病原理角度，分析ROS1突变肺癌耐药的机制，并探讨克服耐药性的新策略。

ROS1突变肺癌耐药机制

ROS1突变肺癌耐药机制主要包括靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换三类。靶点突变是指ROS1基因发生二次突变，使得原有靶向药物失效；旁路信号通路激活是指肿瘤细胞通过激活其他信号通路绕过ROS1抑制，继续促进肿瘤生长；表型转换是指肿瘤细胞从上皮样向间质样转变，对靶向药物产生抵抗。

靶点突变是ROS1突变肺癌耐药的重要机制之一。随着靶向治疗的持续应用，肿瘤细胞可能发生ROS1基因的二次突变，导致原有靶向药物无法有效结合靶点，从而产生耐药。例如，G2032R是ROS1最常见的耐药突变位点之一，其发生频率可达20%以上。

旁路信号通路激活是另一种重要的耐药机制。肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路如EGFR、ALK等，绕过ROS1抑制，继续促进肿瘤生长。此外，肿瘤微环境中的某些细胞如肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等，也可能通过分泌细胞因子激活旁路信号通路，促进肿瘤逃逸。

表型转换是指肿瘤细胞从上皮样向间质样转变，对靶向药物产生抵抗。上皮-间质转化(EMT)是肿瘤进展和耐药的重要机制之一。肿瘤细胞在发生EMT后，可增强侵袭转移能力，同时对靶向药物产生抵抗。研究发现，ROS1突变肺癌中某些EMT相关基因如TWIST1、ZEB1等的表达上调，与肿瘤耐药相关。

新一代ROS1 TKIs

针对耐药问题，研究者正在开发新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如洛普替尼、恩曲替尼等。这些新一代TKIs具有更高的选择性和抑制活性，可以有效克服部分耐药突变，为患者提供新的治疗选择。

洛普替尼是一种新型ROS1 TKI，其对ROS1野生型和部分耐药突变如G2032R等具有很好的抑制活性。临床研究显示，洛普替尼治疗ROS1突变肺癌患者，客观缓解率可达70%以上，且对脑转移患者也显示出良好的疗效。

恩曲替尼是一种多靶点TKI，除了对ROS1有抑制作用外，还对ALK、NTRK等靶点有效。恩曲替尼对ROS1野生型和部分耐药突变如G2032R、D2033N等具有较好的抑制活性。临床研究显示，恩曲替尼治疗ROS1突变肺癌患者，客观缓解率可达50%以上。

联合治疗策略

联合治疗是指将靶向药物与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗等）联合应用，以期达到协同增效、克服耐药的目的。例如，将ROS1 TKIs与抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂联合应用，可能在一定程度上抑制肿瘤的逃逸机制，提高治疗效果。

抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤生长。研究发现，抗血管生成药物与ROS1 TKIs联合应用，可以协同抑制肿瘤生长，提高治疗效果。此外，抗血管生成药物还可能通过改变肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。

免疫治疗通过激活或增强机体的免疫反应，杀伤肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂是免疫治疗的重要手段之一，通过阻断免疫抑制信号，激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。研究发现，ROS1突变肺癌患者肿瘤微环境中T细胞浸润较多，提示免疫治疗可能有效。将ROS1 TKIs与免疫检查点抑制剂联合应用，可能在一定程度上抑制肿瘤的逃逸机制，提高治疗效果。

个体化治疗

个体化治疗是根据患者的基因突变谱、肿瘤微环境等特点，制定个性化的治疗方案。针对ROS1突变肺癌患者，除了检测ROS1基因融合外，还应检测其他潜在的耐药相关基因，以指导个体化用药方案的制定。

除了ROS1基因融合外，肿瘤微环境中的某些基因如PD-L1、TMB等，也可能影响ROS1突变肺癌的

李景贺

深圳市龙华区人民医院