RET抑制剂与免疫治疗：肺癌治疗的未来趋势

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中的一种主要类型，其在全球范围内的发病率和死亡率一直居高不下。在众多NSCLC的分子亚型中，RET基因突变虽然较为罕见，却是一个不可忽视的重要靶点。据研究估计，RET基因突变在NSCLC患者中的发生率大约为1-2%，其在肿瘤的发生和发展过程中扮演着关键角色。

RET基因位于人类染色体10q11.2的位置，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。在正常生理状态下，该受体参与调节神经内分泌细胞的发育和功能，对神经系统和内分泌系统的发育和功能维持至关重要。但在肿瘤细胞中，RET基因的突变会导致信号传导功能异常，这不仅促进肿瘤细胞的生长和侵袭，而且与肿瘤的恶性进展和预后不良密切相关。突变的RET蛋白会持续性激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，导致肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭能力的增强。

传统的肺癌治疗方法包括手术切除、放射治疗和化疗等。然而，对于携带RET基因突变的NSCLC患者而言，这些传统治疗方法的效果往往不尽如人意。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗技术的发展，为RET突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。

分子靶向治疗通过使用靶向RET抑制剂，特异性地抑制突变RET蛋白的活性，阻断肿瘤生长信号，有效抑制肿瘤细胞的增殖。与传统化疗相比，这种治疗方式具有更高的选择性，并且毒副作用较小。目前已有多个RET抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，如selpercatinib、pralsetinib等。这些药物能够显著延长RET突变型NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），改善患者的生活质量。

免疫治疗则通过激活患者自身的免疫系统，使其能够识别和清除肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂是目前应用最广泛的免疫治疗药物。一些研究发现，RET突变型NSCLC患者可能对免疫治疗具有较高的敏感性。此外，一些研究也在探索RET抑制剂与免疫治疗药物的联合应用，以期获得更好的治疗效果。

RET突变的检测对于确诊和治疗至关重要。基因检测技术，如聚合酶链反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS），能够发现RET基因的突变，包括基因融合、点突变和插入/缺失等多种突变类型，为患者提供针对性的靶向治疗和免疫治疗方案。近年来，液体活检技术的发展为RET突变的检测提供了新的思路。通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA），可以实时监测肿瘤的基因突变状态，评估治疗效果，指导个体化治疗。

随着对RET突变型NSCLC认识的不断深入，靶向RET抑制剂和免疫治疗的应用有望为患者带来更好的治疗效果。未来的研究方向包括进一步探索RET突变型肺癌的分子机制，优化RET突变检测方法，并开展更多的临床研究，以指导个体化治疗和提高疗效。这些努力将有助于提高RET突变型NSCLC患者的生活质量和生存预期，为攻克这一难治性肿瘤提供新的思路和方法。通过这些研究，我们期待能够为RET突变型NSCLC患者带来更为精准和有效的治疗方案，改善他们的预后，最终实现治愈的目标。同时，我们也应关注RET突变型NSCLC患者的全程管理，包括早期筛查、分子分型、治疗选择、疗效评估和随访监测等，形成全方位的诊疗体系，为患者提供最佳的治疗和关怀。

崔世超

青岛大学附属医院西海岸院区