非霍奇金淋巴瘤的细胞增殖与凋亡抑制机制

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其特点是高度异质性和侵袭性。NHL在全球范围内的发病率持续上升，已成为血液肿瘤中最常见的类型之一。由于其复杂的发病机制和多种临床表现，NHL的诊断和治疗对医生来说是一个重大挑战。本文将深入探讨NHL的细胞增殖与凋亡抑制机制，以期增进对这一疾病的理解，并为个体化治疗提供科学依据。

非霍奇金淋巴瘤的概述

NHL是一种源于淋巴细胞的恶性肿瘤，与霍奇金淋巴瘤（HL）相比，NHL具有更高的异质性和侵袭性。NHL的临床表现多样，患者可能出现无痛性淋巴结肿大、发热、盗汗、体重减轻等症状。诊断过程包括病史采集、实验室检查（如血液学检查、生化检查、免疫学检查）、影像学检查（如CT、MRI、PET-CT）以及组织病理学检查等。NHL的预后因个体差异、病理类型、分期及治疗响应等因素而异。

NHL的发生机制

NHL的发生与淋巴细胞的恶性转化密切相关，这一过程中涉及多个关键机制，包括细胞增殖、凋亡抑制、微环境改变和免疫逃逸。

细胞增殖

细胞增殖是肿瘤生长的基础。在NHL中，淋巴细胞恶性转化后，其增殖能力增强，导致肿瘤细胞数量迅速增加。这一过程涉及多个信号通路的异常激活，包括核因子κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路等。NF-κB通路在多种类型的NHL中均发现异常激活，该通路的激活可促进细胞周期相关蛋白（如cyclin D1）的上调，从而促进细胞周期的进展和细胞增殖。此外，JAK/STAT通路的异常激活也与NHL的发生密切相关，该通路的激活可导致抗凋亡蛋白如Bcl-xL的上调，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的存活。

凋亡抑制

凋亡抑制是NHL进展的另一个关键因素。正常细胞通过凋亡机制维持组织稳态，而肿瘤细胞通过抑制凋亡来避免死亡。在NHL中，肿瘤抑制基因如p53的突变或失活，以及抗凋亡蛋白如Bcl-2家族蛋白的过表达，均能抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的存活。p53基因是细胞周期和凋亡的关键调控因子，其突变或失活可导致细胞周期失控和凋亡抑制，从而促进肿瘤的发生和发展。Bcl-2家族蛋白在调控细胞凋亡中发挥重要作用，其中Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白的过表达可抑制细胞凋亡，而Bax、Bak等促凋亡蛋白的下调则进一步促进细胞凋亡抑制。

微环境改变与免疫逃逸

NHL的微环境改变和免疫逃逸也是其发病机制的重要组成部分。肿瘤微环境中的炎症因子、生长因子等可以促进肿瘤细胞的增殖和存活。例如，肿瘤坏死因子α（TNF-α）可通过激活NF-κB通路促进NHL细胞的增殖和抗凋亡。同时，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击，如表达免疫抑制分子PD-L1，或通过调节性T细胞（Treg）抑制免疫反应。PD-L1是一种免疫检查点分子，其在NHL细胞表面的表达可与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而促进肿瘤免疫逃逸。此外，Treg细胞通过分泌免疫抑制因子如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10）等，抑制效应T细胞的活化和增殖，进一步促进肿瘤免疫逃逸。

个体化治疗策略

了解非霍奇金淋巴瘤的细胞增殖与凋亡抑制机制对于疾病的诊断、预后评估和个体化治疗具有重要意义。针对这些机制的靶向治疗，如针对NF-κB通路的抑制剂、针对Bcl-2的抗凋亡药物等，已成为NHL治疗的新方向。例如，Bcl-2抑制剂如Venetoclax可通过特异性结合Bcl-2蛋白，恢复细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。此外，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体可通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。随着对N

刘俊英

河南科技大学第一附属医院