胰腺癌KRAS突变：靶向治疗的新进展

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下，预后极差。KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中扮演着关键角色，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。KRAS基因突变导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，是胰腺癌治疗的主要障碍之一。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了一系列重要进展，为胰腺癌患者带来新的希望。

抑制下游信号通路：KRAS基因突变导致下游的RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和侵袭。针对这些关键靶点的药物研发，如MEK抑制剂司美替尼、AKT抑制剂阿培利司等，已在胰腺癌临床试验中显示出一定的疗效。未来需要进一步探索联合用药方案，提高治疗效果。

开发共价抑制剂：传统KRAS抑制剂由于缺乏靶向性而难以发挥作用。近年来，科学家开发出一类共价KRAS抑制剂，通过与KRAS突变特异性结合，抑制其活性。共价抑制剂索托拉西布（Sotorasib）已在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中显示出良好疗效，未来有望在KRAS突变胰腺癌中开展临床研究。

新型靶向药物：针对KRAS基因突变下游信号通路的新型靶向药物不断涌现，如针对下游SHP2蛋白的靶向药物TNO155、针对KRAS G12D突变的靶向药物MRTX849等。这些新型药物有望为胰腺癌患者提供更多治疗选择。

探索生物标志物：为了实现KRAS突变胰腺癌的精准治疗，科学家正在探索与KRAS突变相关的生物标志物，如KRAS突变亚型、下游信号通路激活状态等。借助液体活检技术，未来有望实现对KRAS突变胰腺癌患者的精准分型和疗效预测。

结合免疫治疗：KRAS突变胰腺癌患者往往对传统化疗和靶向治疗不敏感。近年来，免疫治疗在多种肿瘤中取得突破性进展，未来有望与KRAS靶向治疗相结合，提高胰腺癌的治疗效果。

基因编辑技术：CRISPR/Cas9等基因编辑技术的发展为KRAS突变胰腺癌的治疗提供了新的思路。通过基因编辑技术敲除KRAS基因或修复KRAS突变，有望从根本上抑制肿瘤的发生发展。

总之，针对KRAS突变胰腺癌的靶向治疗正不断取得新进展，有望为胰腺癌患者带来新的治疗选择。未来需要进一步探索KRAS靶向治疗的机制和疗效，优化个体化治疗方案，提高胰腺癌患者的生存质量和预后。

赵艺

上海市胸科医院