KRAS突变胰腺癌治疗：生物标志物与新疗法探索

胰腺癌，一种高度恶性的肿瘤，其预后极差，5年生存率低于5%。其中，KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的分子异常之一，约占胰腺癌患者的90%以上。KRAS基因编码的蛋白属于GTP酶家族，通过调节细胞信号传导途径，控制细胞的生长、分化和凋亡。KRAS基因突变导致其持续激活状态，进而引发肿瘤的发生和发展。

KRAS基因突变在胰腺癌中的作用

KRAS基因突变通常导致蛋白质结构发生改变，使其不能正常水解GTP，持续处于激活状态，激活下游信号通路如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。KRAS基因突变还与肿瘤微环境改变、药物敏感性改变等有关，是胰腺癌发生发展的重要分子机制。

靶向治疗的挑战

KRAS蛋白结构相对稳定，缺乏明显的药物结合口袋，使得直接靶向KRAS蛋白的小分子药物开发困难重重。此外，KRAS基因突变异质性强，不同突变类型对药物的敏感性存在差异，进一步增加了靶向治疗的复杂性。

新治疗策略探索

下游信号通路抑制：针对KRAS下游信号通路的药物开发，如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等，有望克服KRAS蛋白本身的不可成药性，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。

共价抑制剂：针对KRAS突变蛋白的共价抑制剂，如SOS1抑制剂，通过共价结合KRAS突变体，阻断KRAS与SOS1的相互作用，抑制KRAS下游信号通路的激活。

新型药物：针对KRAS突变胰腺癌的新型药物正在开发中，如KRAS G12C抑制剂，通过特异性结合KRAS G12C突变体，抑制肿瘤细胞的生长。

生物标志物：寻找KRAS突变胰腺癌的生物标志物，如肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况，有助于筛选出潜在的靶向治疗敏感人群，实现精准治疗。

免疫治疗联合：免疫检查点抑制剂与KRAS靶向治疗的联合应用，有望通过激活机体的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。

基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，敲除KRAS突变基因或修复突变位点，有望从源头阻断肿瘤的发生发展。

个体化治疗：基于KRAS基因突变谱的个体化治疗策略，根据患者KRAS突变类型，选择合适的靶向药物，提高治疗效果。

联合化疗：KRAS靶向药物与化疗药物的联合应用，有望提高治疗效果，降低耐药性。

早期诊断：开发针对KRAS突变的早期诊断技术，如液体活检，有助于胰腺癌的早期发现和治疗。

预防性治疗：对于KRAS突变携带者，开展预防性治疗，如免疫预防或药物预防，降低胰腺癌的发生风险。

综上所述，针对KRAS突变胰腺癌的治疗，需要多学科、多策略的综合治疗模式。通过深入研究KRAS基因突变的分子机制，开发新型靶向药物，探索生物标志物，有望为胰腺癌患者带来新的治疗希望。未来，随着对KRAS基因突变的进一步认识，胰腺癌的预后有望得到显著改善。

张绍珠

中山大学肿瘤防治中心越秀院区