深入解析KRAS异常对非小细胞肺癌的影响

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中KRAS基因的异常激活在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色。本文将深入探讨KRAS基因突变对NSCLC的影响及其治疗策略。

KRAS基因是RAS家族中的一员，其编码的蛋白在细胞信号转导中起着核心作用。正常情况下，KRAS蛋白参与调节细胞的生长和分化，但在基因突变的驱动下，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致细胞失去对生长的控制，进而形成肿瘤。在NSCLC中，KRAS突变是最常见的致癌驱动因素之一，约25%的病例中可检测到KRAS突变。

KRAS突变的NSCLC患者往往对传统化疗反应较差，预后不佳。这是因为突变的KRAS蛋白能够持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，并抑制细胞凋亡。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等机制密切相关，进一步加剧了NSCLC的侵袭性和治疗难度。

近年来，针对KRAS突变NSCLC的治疗取得了重要进展。其中，Sotorasib和Adagrasib是两款靶向KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，通过直接抑制突变KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床试验表明，这两款药物对KRAS G12C突变的NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者带来了新的治疗选择。

免疫治疗也是KRAS突变NSCLC的另一治疗方向。研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境中的免疫逃逸有关，因此免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体可能对这部分患者有效。此外，针对KRAS突变肿瘤的特异性新抗原的个体化疫苗治疗也在积极探索中，有望进一步增强机体的抗肿瘤免疫应答。

联合治疗是KRAS突变NSCLC的另一研究热点。将靶向治疗、免疫治疗与传统化疗、放疗等治疗手段相结合，可在不同机制上抑制肿瘤的生长和转移，提高治疗效果。例如，Sotorasib联合PD-1抗体的临床试验已取得初步成功，显示出较好的疗效和安全性。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌重要的致癌因素之一，其异常激活导致肿瘤细胞的增殖和存活，并与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等机制密切相关。针对KRAS突变NSCLC的治疗已取得重要进展，靶向治疗、免疫治疗及联合治疗为这部分患者带来了新的希望。未来仍需进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，优化治疗方案，以期实现对这部分患者的精准治疗和个体化管理。

李慧锴

天津市肿瘤医院