非小细胞肺癌KRAS突变：治疗新药Sotorasib与Adagrasib

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的85%。其中，KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，约占25%。KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞信号传导中的关键分子，其突变会导致细胞增殖失控，从而促进肿瘤的发生和进展。

KRAS基因突变的致癌作用主要表现在以下几个方面：1. 持续激活下游信号通路，如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭转移；2. 增强肿瘤细胞的代谢活性，促进肿瘤生长；3. 抑制肿瘤细胞凋亡，使其对化疗、放疗等治疗产生抵抗。

然而，由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS突变的靶向治疗一直面临巨大挑战。近年来，科学家们通过深入研究，发现了KRAS G12C突变体特有的结合口袋，为开发特异性靶向药物提供了可能。Sotorasib和Adagrasib是两个针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，通过与突变KRAS蛋白结合，阻断其与下游效应分子的相互作用，从而抑制肿瘤细胞增殖。

多项临床研究证实，Sotorasib和Adagrasib对KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。Sotorasib的Ⅱ期研究显示，客观缓解率可达37.1%，中位无进展生存期为6.8个月。Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期研究也取得了积极结果，客观缓解率为43%，中位无进展生存期为6.5个月。此外，Sotorasib和Adagrasib的毒副作用可控，主要表现为腹泻、皮疹等。

除了靶向治疗，免疫治疗也是KRAS突变NSCLC的重要治疗手段。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤免疫逃逸，增强机体抗肿瘤免疫应答。研究发现，KRAS突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效存在异质性，部分患者可获益。因此，探索KRAS突变状态与免疫治疗疗效的相关性具有重要意义。

联合治疗是进一步提高KRAS突变NSCLC疗效的重要策略。靶向治疗与免疫治疗的联合应用，可发挥协同抗肿瘤作用，提高客观缓解率和无进展生存期。此外，靶向治疗与其他抗血管生成药物、化疗药物等的联合，也是未来研究的热点。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中扮演重要角色。Sotorasib和Adagrasib的问世，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。未来，深入研究KRAS突变的分子机制，探索免疫治疗疗效预测标志物，优化联合治疗方案，有望进一步提高KRAS突变NSCLC的治疗效果，改善患者预后。

胡明明

首都医科大学附属北京胸科医院