家族性高胆固醇血症：遗传与预防的综合视角

家族性高胆固醇血症（FH）是一种严重的遗传性代谢疾病，表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，显著增加心血管疾病（CVD）风险。本文将深入探讨FH的遗传原理、疾病特点、预防和治疗策略。

遗传原理

家族性高胆固醇血症的遗传基础主要涉及低密度脂蛋白受体（LDLR）基因的突变。LDLR基因编码的蛋白负责从血液中清除LDL-C，当该基因发生突变时，LDL-C的清除能力下降，导致其在血液中积累。此外，ApoB和PCSK9基因的突变也与FH的发生有关。这些基因的异常通常会通过常染色体显性遗传的方式传递给后代。

LDLR基因突变的类型和位置不同，导致FH的临床表现和严重程度也不同。某些突变可能导致完全缺乏LDLR蛋白功能，导致严重的高胆固醇血症；而其他突变可能导致部分功能丧失，表现为较轻的高胆固醇血症。ApoB基因突变影响LDL颗粒的形成和清除，而PCSK9基因突变影响LDLR蛋白的降解，从而导致LDL-C水平升高。

疾病特点

家族性高胆固醇血症的主要临床表现为早发的心血管疾病，包括心肌梗死和中风。由于LDL-C的累积，患者可能出现黄色瘤（皮肤上的脂质沉积物）和角膜弓（眼角膜周边的脂质沉积）。这些症状的出现与LDL-C水平的升高程度和持续时间密切相关。

FH患者的LDL-C水平通常远高于正常范围，男性>4.9mmol/L，女性>5.0mmol/L。LDL-C水平越高，心血管疾病的风险越大。FH患者发生心血管疾病的年龄比非FH患者提前10-20年。此外，FH患者的心血管病变程度更严重，常表现为多支血管病变。

预防策略

对于有家族性高胆固醇血症家族史的人群，早期筛查和诊断至关重要。通过血液检测LDL-C水平，可以及早发现FH患者。预防措施包括：

合理饮食：减少饱和脂肪和胆固醇的摄入，增加膳食纤维和植物固醇的摄入。推荐低脂、高纤维、富含欧米伽-3脂肪酸的饮食模式。

体育锻炼：增加有氧运动，如快走、游泳或骑自行车，以提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平并降低LDL-C。建议每周至少150分钟的中等强度或75分钟的高强度有氧运动。

控制体重：肥胖是高胆固醇血症的危险因素，通过健康饮食和适量运动维持适宜体重。

药物治疗：对于LDL-C水平极高或有心血管疾病史的患者，医生可能会开具他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂等药物治疗。这些药物可以显著降低LDL-C水平，降低心血管疾病风险。

治疗策略

对于已确诊的FH患者，除了上述预防措施外，还需定期监测血脂水平和心血管健康状况。医生会根据患者的具体情况制定个性化治疗方案，可能包括药物治疗和生活方式的调整。在某些情况下，可能需要进行脂蛋白血浆置换等更积极的治疗手段。

他汀类药物是FH患者的首选药物，可以有效降低LDL-C水平。但部分FH患者对他汀类药物反应不佳或存在禁忌，此时可联用胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）或PCSK9抑制剂（如阿利库马布）。这些药物可以进一步降低LDL-C水平，降低心血管风险。

脂蛋白血浆置换是一种治疗严重FH患者的方法，通过清除血液中的LDL颗粒，快速降低LDL-C水平。但这种方法需要定期进行，且费用较高，适用于药物治疗无效或不能耐受的患者。

总结而言，家族性高胆固醇血症是一种需要终身管理的遗传性疾病。通过早期识别、积极的生活方式调整和适当的药物治疗，可以显著降低心血管疾病的风险，改善患者的生活质量。对于有FH家族史的人群，应加强自我监测和管理，及时就医，以降低心血管疾病的危害。

刘玮华

郑州大学第一附属医院