KRAS突变非小细胞肺癌治疗：科学探索与临床实践

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型之一，约占肺癌病例的85%。在NSCLC中，KRAS基因突变是一个重要的分子标志物，大约有25%的NSCLC患者携带KRAS突变。KRAS基因编码一种GTPase蛋白，参与细胞信号传导和细胞生长调控。KRAS突变导致GTPase功能丧失，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。

在KRAS突变NSCLC的治疗领域，近年来取得了多项突破性进展。靶向治疗药物Sotorasib和Adagrasib是两个代表性的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其GTP酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。多项临床研究证实，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率可达36%-48%。Adagrasib同样显示出良好的抗肿瘤活性，有望成为KRAS G12C突变NSCLC的潜在治疗选择。

免疫治疗是NSCLC治疗的另一大突破。PD-1/PD-L1抑制剂在KRAS突变NSCLC中显示出一定的疗效，但总体有效率较低。近年来，针对KRAS突变NSCLC的免疫联合治疗策略不断探索，如将免疫检查点抑制剂与Sotorasib或Adagrasib联用，有望提高疗效。一项临床研究显示，Sotorasib联合帕博利珠单抗治疗晚期KRAS G12C突变NSCLC，客观缓解率达43%。

除了靶向治疗和免疫治疗，KRAS突变NSCLC的联合治疗策略也在不断探索中。如将KRAS抑制剂与抗血管生成药物、化疗药物等联用，以期发挥协同抗肿瘤作用。临床前研究显示，Sotorasib联合抗血管生成药物可显著抑制KRAS G12C突变肿瘤生长。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中扮演重要角色。近年来，针对KRAS突变NSCLC的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略不断取得突破，为患者提供了新的治疗选择和希望。未来仍需开展更多临床研究，进一步优化KRAS突变NSCLC的个体化治疗方案，以改善患者预后。

KRAS基因突变对NSCLC的影响是多方面的。首先，KRAS基因突变会导致GTPase功能丧失，进而激活下游的信号传导通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些通路在细胞增殖、存活和迁移中发挥重要作用。其次，KRAS基因突变还会导致肿瘤微环境的改变，如血管生成和免疫逃逸等。这些改变为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的靶点和策略。

KRAS突变NSCLC的靶向治疗策略主要包括KRAS G12C抑制剂和KRAS下游信号通路抑制剂。KRAS G12C抑制剂通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其GTP酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。KRAS下游信号通路抑制剂则通过抑制KRAS下游的信号传导通路，阻断KRAS突变引起的肿瘤细胞增殖和存活。这些靶向治疗策略为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的选择。

免疫治疗在KRAS突变NSCLC中显示出一定的疗效，但总体有效率较低。这可能与KRAS突变导致的肿瘤微环境改变有关。KRAS突变肿瘤往往表现出免疫逃逸和免疫抑制的特点，如PD-L1过表达、肿瘤浸润性T细胞减少等。针对这些免疫微环境的改变，免疫联合治疗策略应运而生。免疫联合治疗策略主要包括免疫检查点抑制剂与靶向治疗药物的联合，以及免疫检查点抑制剂与其他免疫治疗药物的联合，如CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂等。这些免疫联合治疗策略有望提高KRAS突变NSCLC的疗效。

KRAS突变NSCLC的联合治疗策略主要包括靶向治疗药物的联合、免疫治疗药物的联合以及靶向治疗药物与免疫治疗药物的联合。这些联合治疗策略旨在发挥不同治疗药物的协同抗肿瘤作用，提高KRAS突变NSCLC的疗效。例如，KRAS抑制剂与抗血管生成药物的联合可以同时阻断肿瘤细胞的生长和血管生成，发挥协同抗肿瘤作用。免疫联合治疗策略则可以同时阻断肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制，提高免疫治疗的疗效。这些联合治疗策略为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的选择和希望。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中扮演重要角色。近年来，针对KRAS突变NSCLC的治疗策略不断取得突破，包括靶向治疗、免疫治疗和

赵静

中国人民解放军总医院第五医学中心南院区