FGFR信号通路异常激活：胆管癌的新视角

胆管癌是一种较为罕见但预后不良的肝外胆道肿瘤，其发病率虽低，但致死率较高。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活在胆管癌中的作用逐渐被认识。本文旨在探讨FGFR信号通路异常激活的分子机制、诊断方法以及治疗进展，为胆管癌的临床治疗提供新视角。

FGFR信号通路与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR与相应的配体结合后，激活下游的信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT和JNK等，进而调控细胞增殖、分化、迁移等生物学行为。FGFR信号通路异常激活是指FGFR基因突变导致信号通路持续激活的状态，这种异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。

在胆管癌中，FGFR基因突变的发生率约为10%-20%，主要包括FGFR2基因融合/重排和点突变。FGFR2基因融合/重排是指FGFR2基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR2信号通路持续激活。FGFR2点突变则是指FGFR2基因编码区发生单碱基替换，导致FGFR2蛋白结构和功能的改变，进而激活下游信号通路。

FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变胆管癌的诊断主要依赖基因检测和影像学检查。基因检测是诊断FGFR突变胆管癌的金标准，常用的方法有荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）等。其中，NGS技术具有高通量、高灵敏度和高特异性的优势，能够检测FGFR基因的多种变异类型，包括基因融合/重排、点突变、插入/缺失等。

影像学检查是诊断胆管癌的重要手段，常用的方法有超声、CT、MRI和PET-CT等。影像学检查能够发现胆管癌的原发病灶、淋巴结转移和远处转移，评估肿瘤的分期和预后，指导临床治疗决策。然而，影像学检查无法区分FGFR突变胆管癌和非FGFR突变胆管癌，需要结合基因检测结果进行诊断。

FGFR突变胆管癌的治疗进展

近年来，针对FGFR突变胆管癌的治疗取得了显著进展，主要包括靶向治疗、免疫治疗和综合治疗等。

靶向治疗：FGFR抑制剂是针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗药物，能够特异性抑制FGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。目前，已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547和Infigratinib等。这些药物在FGFR突变胆管癌中显示出良好的疗效和安全性，为患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗：免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统，识别和杀伤肿瘤细胞的治疗方法。近年来，免疫治疗在多种实体瘤中取得了显著疗效，但在胆管癌中的效果尚不明确。FGFR突变胆管癌可能与肿瘤微环境的免疫逃逸有关，因此，免疫治疗联合靶向治疗可能是治疗FGFR突变胆管癌的有效策略。

综合治疗：综合治疗是指将手术、放疗、化疗和靶向治疗等多种治疗手段有机结合，根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。对于FGFR突变胆管癌患者，综合治疗能够提高肿瘤的局部控制率和生存率，改善患者的生活质量。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，FGFR突变胆管癌的诊断和治疗是当前研究的热点。随着分子生物学技术的不断发展，针对FGFR突变胆管癌的个体化治疗策略有望取得更大的突破，为胆管癌患者带来新的希望。

章焱周

南京一民医院有限公司