KRAS G12C突变与化疗反应：非小细胞肺癌治疗的新考量

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的癌症类型之一，其治疗策略随着分子生物学研究的深入而不断进步。KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，尤其在KRAS G12C位点的突变对肿瘤生物学行为及治疗响应具有重要影响。

KRAS G12C突变导致相应的蛋白持续处于激活状态，这种持续激活不仅增强了肿瘤细胞的增殖和存活能力，也与肿瘤微环境中的免疫抑制状态密切相关，进而影响患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗的响应。具体而言，KRAS G12C突变型肿瘤往往表现出对化疗药物的耐受性，降低治疗效果，同时可能影响免疫治疗的疗效，因为肿瘤微环境的免疫抑制状态可能阻碍免疫细胞对肿瘤的识别和攻击。

针对KRAS G12C突变的新型抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib，为NSCLC患者带来了新的治疗希望。这些药物通过直接抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床研究显示，这些抑制剂能够显著缩小肿瘤体积，并延长患者的生存期。

目前，针对KRAS G12C突变的联合治疗策略正在积极探索中。研究者们试图通过将KRAS抑制剂与其他药物，如化疗药物、免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物等联合使用，以期达到更好的治疗效果。这些联合治疗策略旨在克服单一治疗手段的局限性，提高治疗效果，减少耐药性的产生。

综上所述，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的治疗中扮演着重要角色。随着对KRAS G12C突变机制的深入理解以及新型抑制剂的研发，我们有望为NSCLC患者提供更加精准和有效的治疗方案。未来的研究将继续探索KRAS G12C突变的生物学特性，优化治疗方案，并寻找最佳的联合治疗策略，以期改善NSCLC患者的预后。

KRAS G12C突变的生物学特性和临床意义

KRAS基因是一个关键的信号转导分子，参与调控细胞增殖、分化和存活等过程。KRAS基因突变导致其编码的蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，并增强肿瘤的侵袭性和转移能力。KRAS G12C突变是KRAS基因突变中最常见的一种类型，占所有KRAS突变的约13%，在NSCLC患者中的发生率约为25%。

KRAS G12C突变对肿瘤微环境的影响

KRAS G12C突变不仅影响肿瘤细胞的生物学特性，还对肿瘤微环境产生重要影响。KRAS G12C突变型肿瘤往往表现出免疫抑制状态，通过多种机制抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，从而降低免疫治疗的疗效。这些机制包括：1) 促进免疫抑制性细胞的招募和活化，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）；2) 抑制免疫激活性细胞的增殖和活化，如细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）；3) 通过产生免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10），进一步抑制免疫细胞的活性。

KRAS G12C抑制剂的临床研究进展

近年来，针对KRAS G12C突变的新型抑制剂的研发取得了重要进展。Sotorasib和Adagrasib是两种代表性的KRAS G12C抑制剂，已在多项临床研究中显示出良好的疗效和安全性。这些研究显示，KRAS G12C抑制剂能够显著缩小肿瘤体积，提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，KRAS G12C抑制剂的耐受性良好，常见的不良事件主要为1-2级，可通过对症治疗或剂量调整进行管理。

KRAS G12C抑制剂的联合治疗策略

为了进一步提高KRAS G12C抑制剂的疗效，研究者们正在积极探索其与其他药物的联合治疗策略。这些联合治疗策略主要包括以下几种：

与化疗药物联合：KRAS G12C抑制剂与化疗药物（如紫杉醇、卡铂等）联合使用，可增强化疗药物的抗肿瘤活性，提高治疗效果。

与免疫检查点抑制剂联合：KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，可通过解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

与抗血管生成药物联合：KRAS G12C抑制剂与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合使用，可通过阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤的生长和转移。

与其他靶向

周锐

南方医科大学第三附属医院