华氏巨球蛋白血症的多维治疗策略：从病理机制到临床实践

华氏巨球蛋白血症（Waldenström Macroglobulinemia, WM），作为一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，其特征性表现为骨髓中B淋巴细胞的克隆性增殖和血清中免疫球蛋白M（IgM）水平的显著升高。本文旨在详细介绍该疾病的病理机制，并探讨其临床治疗策略。

病理机制

WM的发病机制复杂多样，涉及多个层面的生物学异常。其中，MYD88 L265P突变是WM中最常见的遗传学异常，该突变激活了NF-κB信号通路，导致B细胞的异常增殖。NF-κB信号通路在细胞存活、增殖和免疫应答中起着关键作用，其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。

免疫调节异常也在WM的发病中扮演重要角色。在WM患者中，T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的功能往往出现失调，导致机体对B细胞克隆性增殖的免疫监视功能减弱。此外，骨髓微环境的改变为B细胞提供了适宜的生长条件，如细胞因子的异常表达、基质细胞的相互作用等，进一步促进了B细胞的增殖和存活。

IgM分子的异常表达和分泌是WM的另一个重要特征。IgM是人体合成的第一种抗体，具有较高的亲和力和较大的分子量。在WM患者中，由于B细胞的克隆性增殖，IgM分子的产生和分泌显著增加，导致血清IgM水平升高。高浓度的IgM分子可引起多种临床表现，如血液黏稠度增加、出血倾向、神经系统损害等。

临床治疗策略

WM的治疗目标是控制症状、延长生存期并提高生活质量。治疗策略的选择需要综合考虑患者的年龄、基础疾病、临床表现和疾病负荷等因素。

传统的化疗方案，如使用利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP）或利妥昔单抗联合地塞米松（R-DEX），能够减少IgM的产生，缓解症状。利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，能够诱导B细胞凋亡，减少IgM的产生。环磷酰胺、长春新碱和泼尼松则通过抑制DNA合成、干扰微管形成和抗炎作用等机制，发挥协同的抗肿瘤效应。

随着对WM生物学特性的深入了解，靶向治疗逐渐成为治疗的新选择。BTK抑制剂（如伊布替尼）能够抑制B细胞受体（BCR）信号传导，从而减少IgM的产生。BCR信号通路在B细胞的增殖、分化和存活中起着关键作用，其异常激活与WM的发生发展密切相关。在临床试验中，BTK抑制剂已显示出较好的疗效和耐受性，为WM患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，也是WM治疗的新兴策略。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）能够解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，恢复和增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。在WM患者中，由于免疫调节异常，T细胞的功能往往受到抑制。免疫治疗有望通过激活T细胞，增强机体对WM细胞的免疫监视和清除。

综上所述，华氏巨球蛋白血症的治疗已从单一的化疗方案，发展到包含靶向治疗和免疫治疗在内的多维治疗策略。这些治疗策略的联合应用，为WM患者提供了更精准、更有效的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。随着研究的不断深入，我们期待未来能够开发出更多创新的治疗方法，为WM患者带来新的希望。

潘文珏

浙江大学医学院附属邵逸夫医院庆春院区