胃癌免疫治疗策略的科学基础

胃癌，作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，在亚洲地区尤其高发。由于早期症状不明显，许多患者在确诊时已处于晚期，导致治疗难度大，预后不佳。因此，探索新的治疗策略，尤其是免疫治疗，对于改善胃癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。

免疫治疗是一种通过激活或增强患者自身免疫系统来识别和攻击癌细胞的治疗方法。在胃癌的治疗中，免疫治疗主要基于以下几个科学基础：

肿瘤微环境的免疫抑制状态

：胃癌肿瘤微环境通常表现为免疫抑制状态，即肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视和攻击。免疫治疗的目标之一就是打破这种免疫抑制状态，恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。研究表明，肿瘤微环境中的免疫抑制因素包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及免疫抑制性细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）等。这些因素能够抑制免疫细胞的活性，降低其对肿瘤的杀伤能力。免疫治疗可以通过多种机制逆转这些免疫抑制因素，如通过抗体药物靶向清除Tregs或MDSCs，或通过小分子抑制剂阻断免疫抑制性细胞因子的信号通路。

免疫检查点抑制剂

：免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4是免疫系统中的“刹车”系统，防止过度的免疫反应。然而，肿瘤细胞可以利用这些检查点来逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂能够阻断这些“刹车”信号，恢复T细胞对肿瘤的攻击。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已在多种实体瘤中显示出良好的疗效，包括胃癌。研究表明，PD-L1表达水平可作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的潜在生物标志物。此外，CTLA-4抑制剂也在一些实体瘤中显示出疗效，但目前尚缺乏针对胃癌的大规模临床研究数据。

肿瘤特异性抗原

：免疫治疗的另一个策略是利用肿瘤特异性抗原，这些是仅在肿瘤细胞上表达或在肿瘤细胞上表达量远高于正常细胞的抗原。通过疫苗或其他方法，可以增强免疫系统对这些肿瘤特异性抗原的识别和反应。肿瘤特异性抗原的发现和鉴定是免疫治疗领域的重要研究方向。目前，已有一些肿瘤特异性抗原被鉴定出来，并被用于疫苗的研发。例如，HER2是胃癌中一个重要的肿瘤特异性抗原，HER2阳性的胃癌患者可从HER2靶向治疗中获益。未来，随着肿瘤特异性抗原的进一步发现和鉴定，基于肿瘤特异性抗原的免疫治疗有望在胃癌治疗中发挥更大的作用。

细胞毒性T细胞的激活

：细胞毒性T细胞（CTLs）是免疫系统中的一种关键细胞，能够直接杀死肿瘤细胞。免疫治疗可以通过多种机制激活这些细胞，如通过抗体药物直接激活或通过增强抗原呈递细胞的功能。例如，抗CD137抗体能够直接激活CTLs，增强其杀伤肿瘤的能力。此外，免疫治疗还可以通过增强树突状细胞（DCs）的功能来激活CTLs。DCs是专职的抗原呈递细胞，能够将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活其对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以通过多种机制增强DCs的功能，如通过疫苗刺激DCs的成熟，或通过小分子药物增强DCs对肿瘤抗原的摄取和呈递。

免疫记忆的形成

：成功的免疫治疗还能够诱导持久的免疫记忆，这意味着即使在治疗结束后，免疫系统仍能记住肿瘤的特征，并在未来肿瘤复发时迅速反应。免疫记忆的形成是免疫治疗区别于传统化疗和靶向治疗的重要特点。研究表明，免疫治疗能够诱导特异性的T细胞和B细胞免疫记忆，这些免疫记忆细胞能够在肿瘤复发时迅速被激活，发挥抗肿瘤作用。免疫记忆的形成可能与免疫治疗的长期疗效密切相关。未来，研究免疫记忆的形成机制和预测免疫记忆的生物标志物将是免疫治疗领域的重要研究方向。

尽管免疫治疗在胃癌治疗中显示出了巨大的潜力，但也存在一些挑战，如个体反应差异、免疫相关副作用的管理等。个体反应差异是指不同患者对免疫治疗的反应存在差异，这可能与肿瘤的异质性、患者的基础免疫状态等因素有关。个体化治疗是未来免疫治疗的重要发展方向，通过精准评估患者的免疫状态和肿瘤特征，可以为患者提供更个性化的治疗方案。免疫相关副作用的管理也是免疫治疗中的重要问题，免疫治疗可能引起免疫相关的炎症反应，如肺炎、肠炎等。这些副作用需要及时识别和处理，以保证患者的安全和治疗的顺利进行。

未来的研究需要进一步探索如何优化免疫治疗方案，以及如何预测和监测患者对治疗的反应，以实现更精准的治疗和更好的治疗效果。这需要多学科的合作，包括肿瘤学、免疫学、生物信息学等领域的专家共同努力。随着免疫治疗的不断发展

周向荣

泰州市第二人民医院