新型KRAS抑制剂：非小细胞肺癌治疗的新选择

非小细胞肺癌（NSCLC）在全球范围内是一种发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，根据最新的统计数据，NSCLC在全球癌症死亡中的占比非常显著。在众多的致癌因素中，KRAS基因突变是一个关键因素，特别是在肺腺癌中，KRAS基因突变的发生率达到了大约25%。KRAS基因编码的蛋白属于GTP酶家族，它们在细胞内信号传导过程中起着至关重要的作用。正常状态下，KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调节其活性状态，但当KRAS基因发生突变后，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致肿瘤细胞不受控制的增殖和存活，从而促进肿瘤的发展。

KRAS基因突变的NSCLC患者对传统治疗方法的反应有限，主要原因是KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，使得小分子药物难以直接针对KRAS蛋白发挥作用。然而，随着对KRAS蛋白结构和功能的深入研究，新型KRAS抑制剂的研发取得了重大进展，为KRAS突变型肺癌患者带来了新的治疗希望。以下是新型KRAS抑制剂作用机制的几个关键点：

**直接抑制KRAS蛋白活性：**新型KRAS抑制剂，例如Adagrasib，能够与KRAS蛋白结合，阻止其与GTP的结合，迫使KRAS蛋白保持在GDP结合的非活性状态，从而抑制其信号传导功能，减少肿瘤细胞的增殖。

**促进KRAS蛋白失活：**新型KRAS抑制剂能够诱导KRAS蛋白发生构象变化，使其更容易被细胞内的泛素化酶识别和泛素化，随后通过蛋白酶体途径降解，降低KRAS蛋白的表达水平，减少其在肿瘤发展中的作用。

**诱导肿瘤细胞凋亡：**除了抑制肿瘤细胞的增殖外，新型KRAS抑制剂还能激活细胞凋亡途径，促使肿瘤细胞凋亡，从而对肿瘤产生抗肿瘤效果。

**克服耐药性：**KRAS突变型肺癌患者在接受初始治疗后可能会出现耐药现象。新型KRAS抑制剂能够针对不同的耐药机制发挥作用，提高治疗效果，为患者提供更多的治疗选择。

新型KRAS抑制剂的出现标志着KRAS突变型非小细胞肺癌治疗领域的重大突破。随着临床研究的不断深入和新药的陆续问世，我们有理由相信，KRAS突变型肺癌患者将获得更多的治疗希望。同时，科学家们也在积极探索更多针对KRAS突变的精准治疗策略，以期为患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。

在精准医疗的不断发展下，我们期待能够实现对KRAS突变型肺癌的更有效治疗，提高患者的生存率和生活质量。KRAS基因突变对非小细胞肺癌的治疗带来挑战，但随着科学的进步，我们正逐渐揭开它的神秘面纱，并寻找到更精准的治疗方法。未来，随着新药的不断开发和治疗方案的优化，KRAS突变型肺癌患者的治疗前景将更加光明。科学研究的不断突破，为我们提供了对抗这一致命疾病的有力武器，也让我们对战胜非小细胞肺癌充满了信心。

孙振明

常熟市第二人民医院台山路院区