KRAS突变肺癌免疫治疗：机制与临床进展

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因突变之一，约占NSCLC患者总数的25%。KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种小分子GTPase蛋白，在细胞内信号传导通路中发挥关键作用。正常情况下，KRAS蛋白通过循环地结合和释放GTP和GDP来调控细胞的生长、分化和生存等过程。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白会持续激活，导致细胞失去对生长和分化的正常控制，从而促进肿瘤的形成和发展。

在KRAS突变的NSCLC治疗中，传统化疗方法虽然能够缓解病情，但由于缺乏特异性，往往伴随着较大的副作用，且治疗效果有限。随着分子生物学研究的深入，针对KRAS突变的靶向治疗和免疫治疗策略逐渐成为研究热点。

靶向治疗通过特异性抑制KRAS蛋白或其下游信号通路，可以减少对正常细胞的影响，从而降低副作用。然而，KRAS蛋白由于其高度动态和缺乏明显的药物结合位点，使得直接靶向KRAS的治疗效果并不理想。因此，研究者们正在探索通过靶向KRAS下游信号通路的抑制剂来治疗KRAS突变肺癌。例如，MEK抑制剂可以通过抑制KRAS下游的MEK/ERK信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究表明，MEK抑制剂单药治疗效果有限，但与化疗药物联合使用可以提高治疗效果。

免疫治疗是另一种新型治疗策略，通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。KRAS突变的NSCLC患者中，免疫治疗的效果受到多种因素的影响，包括肿瘤微环境、PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷等。临床研究表明，对于KRAS突变的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂能够提高部分患者的客观反应率和生存期。然而，并非所有KRAS突变患者都能从免疫治疗中获益，因此需要进一步探索预测免疫治疗疗效的生物标志物。

联合治疗策略结合了靶向治疗和免疫治疗的优势，通过协同作用提高治疗效果。例如，将PD-1/PD-L1抑制剂与MEK抑制剂联合使用，可以增强免疫反应，提高对KRAS突变肺癌的治疗效果。机制上，MEK抑制剂可以促进肿瘤细胞表面抗原的表达，增强肿瘤的免疫原性；同时，MEK抑制剂还可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，提高免疫细胞的浸润和功能。此外，MEK抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用还可以减少免疫逃逸，进一步提高治疗效果。

综上所述，KRAS突变的NSCLC患者面临着传统化疗的局限性。新型治疗策略，尤其是免疫治疗和联合治疗，为这部分患者提供了更精准、副作用更小、疗效更显著的治疗选择。随着临床研究的不断深入，未来有望为KRAS突变肺癌患者带来更多的治疗希望。同时，我们也需要进一步探索预测疗效的生物标志物，优化治疗方案，实现个体化精准治疗，最终改善KRAS突变NSCLC患者的预后。

符一骐

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区