家族性高胆固醇血症：心血管疾病的遗传学探讨

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种常见的遗传性脂质代谢异常疾病，全球范围内的发病率约为1/200至1/500。作为一种心血管疾病的重要风险因素，FH的主要特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病风险。

遗传学基础

FH的遗传学基础较为复杂，涉及多个基因突变。其中，低密度脂蛋白受体（LDLR）基因、载脂蛋白B（APOB）基因以及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）基因的突变是FH的主要遗传原因。这些基因突变导致LDL-C清除机制受阻，血液中LDL-C水平升高。具体而言：

LDLR基因突变损害LDL受体的功能，减少LDL-C的摄取和清除。

APOB基因突变改变LDL颗粒的结构，影响其被LDL受体识别。

PCSK9基因突变增加LDL受体的降解，减少LDL-C的清除。

临床表现

FH的临床表现多样，主要包括：

早发性心血管疾病

：患者可能在较年轻时就发生心脏病或中风。

皮肤黄色瘤

（xanthomas）：由于LDL-C在皮肤中沉积形成的黄色或橙色结节。

肌腱黄色瘤

（xanthelasmas）：在肌腱处形成的黄色瘤。

角膜弓

（arcus corneae）：角膜边缘出现的灰白色环，是FH的另一典型体征。

诊断与治疗

FH的诊断需要综合考虑临床体征、家族史、血脂水平检测和基因检测。治疗方面，主要措施包括：

生活方式调整

：饮食控制，减少饱和脂肪和胆固醇的摄入，增加运动。

药物治疗

：包括他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂等，旨在降低LDL-C水平。

对于有明显家族史的患者，早期诊断和积极治疗是预防心血管疾病发生的关键。早期识别和干预对于降低心血管疾病风险至关重要。

病理生理机制

FH的病理生理机制主要涉及LDL-C清除障碍。LDL-C是血液中的一种脂蛋白，负责将胆固醇从肝脏运输到全身组织。正常情况下，LDL-C被LDL受体识别并清除。但在FH患者中，由于LDLR、APOB或PCSK9基因突变，LDL-C清除受阻，导致血液中LDL-C水平升高。长期高水平的LDL-C可促进动脉粥样硬化，增加心血管疾病的风险。

预防与筛查

FH是一种常染色体显性遗传病，这意味着患者只需一个突变基因即可发病。因此，对于有FH家族史的人群，进行遗传筛查和早期诊断尤为重要。通过遗传咨询、定期血脂检测，可以及时发现FH并采取干预措施。

长期管理

对于FH患者，需要进行长期管理以降低心血管疾病风险。这包括：

定期监测血脂水平，评估治疗效果。

根据患者具体情况，调整生活方式和药物治疗方案。

鼓励患者参与自我管理，提高治疗依从性。

定期进行心血管风险评估，调整治疗方案。

结语

家族性高胆固醇血症作为一种遗传性脂质代谢异常疾病，其病理生理机制主要涉及LDL-C清除障碍，导致心血管疾病风险增加。了解其遗传学基础和病理生理机制，对于早期识别和干预心血管疾病具有重要意义。通过遗传咨询、定期血脂检测和适当的治疗，可以显著降低FH患者的心血管疾病风险，改善生活质量。早期诊断和积极治疗对于预防FH相关的心血管疾病至关重要。

傅明炜

福建省立医院