KRAS G12C持续激活：非小细胞肺癌患者生存挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的大约85%。近年来，NSCLC的治疗策略取得了显著进展，尤其是在针对特定基因突变的靶向治疗方面。KRAS基因突变在NSCLC中极为常见，其中G12C亚型尤为突出，其在NSCLC患者中的突变率约为13%，对患者治疗的影响巨大。

KRAS G12C突变对NSCLC的影响

KRAS基因编码的蛋白是一种小分子GTPase，其功能失常可导致细胞信号传导异常，进而促进肿瘤发展。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白结构改变，使得其GTP酶活性降低，无法正常水解GTP，从而导致KRAS蛋白持续处于激活状态。这种持续激活增强了肿瘤细胞的增殖和存活能力，为肿瘤的生长和扩散提供了有利条件。

KRAS G12C突变的肿瘤细胞表现出对化疗和靶向治疗的耐药性，这给患者的治疗带来了巨大挑战。研究表明，KRAS G12C突变与肿瘤微环境中的免疫抑制状态密切相关，这种免疫抑制状态可能影响患者对免疫治疗的响应，限制了免疫治疗的效果。

新型KRAS抑制剂的研究进展

随着对KRAS G12C突变机制的深入理解，针对KRAS G12C的新型抑制剂的开发为NSCLC患者带来了新的治疗希望。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的新型抑制剂，它们能够直接抑制KRAS G12C蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的增殖信号。这些新型抑制剂的临床试验已经显示出对部分KRAS G12C突变NSCLC患者有良好的疗效。例如，Sotorasib的一项II期临床试验结果显示，客观缓解率（ORR）达到了37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

联合治疗策略的探索

单一的KRAS抑制剂治疗可能不足以克服肿瘤的耐药性。因此，联合治疗策略正在积极探索中。结合化疗、靶向治疗和免疫治疗等方法，旨在提高KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗响应率和生存质量。例如，Sotorasib与PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗在I/II期临床试验中显示出良好的疗效和安全性，ORR达到了43.9%，PFS为8.2个月。

未来研究方向

未来的临床研究将提供更多关于联合治疗策略的证据，为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。此外，深入研究KRAS G12C突变的生物学特性和耐药机制，将有助于开发更有效的治疗策略。例如，研究KRAS G12C突变与其他基因突变（如STK11、KEAP1等）的相互作用，可能揭示新的治疗靶点。

总之，KRAS G12C突变在NSCLC中扮演着重要角色，其持续激活状态对患者的生存构成挑战。新型KRAS抑制剂的开发和联合治疗策略的探索，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。随着对KRAS G12C突变机制的进一步研究和新疗法的不断涌现，我们有望在未来实现对KRAS G12C突变NSCLC更有效的治疗，提高患者的生存质量和预后。

徐孙旺

福建医科大学附属第一医院本部