KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的作用机制

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌的85%左右。近年来，随着分子生物学技术的进步，人们对于肺癌的分子机制有了更深入的认识，尤其是KRAS基因突变在NSCLC中的作用机制和治疗进展。

KRAS基因是一种原癌基因，其编码的蛋白在细胞信号传导中起着关键作用。KRAS基因突变会导致其编码蛋白的结构和功能发生改变，使得细胞内的信号传导通路持续激活，进而导致细胞无序增殖、逃避凋亡，最终形成肿瘤。在非小细胞肺癌中，KRAS突变是最常见的驱动基因突变之一，约占NSCLC的25%~30%。KRAS突变的存在与NSCLC的预后不良密切相关，且传统化疗和靶向治疗对其疗效有限。

近年来，针对KRAS突变NSCLC的靶向治疗取得了重要进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们能够特异性地结合到突变KRAS蛋白的活性位点，抑制其下游信号传导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。多项临床研究证实，Sotorasib和Adagrasib对于KRAS G12C突变NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者带来了新的治疗选择。

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的另一项重大突破。研究发现，KRAS突变NSCLC患者可能对免疫治疗存在一定的敏感性。免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1单克隆抗体，通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，恢复机体的抗肿瘤免疫应答，从而发挥抗肿瘤效应。多项临床研究表明，免疫治疗联合靶向治疗或化疗，对于KRAS突变NSCLC患者可能具有协同增效的作用。

综上所述，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演着重要角色，针对KRAS突变的靶向治疗药物和免疫治疗为这部分患者提供了新的治疗选择。未来，随着更多研究的开展和新药的上市，相信KRAS突变NSCLC的治疗效果将得到进一步提高，为患者带来更大的生存获益。

除了靶向治疗和免疫治疗外，KRAS突变NSCLC的综合治疗策略还包括化疗、放疗以及多种治疗手段的联合应用。化疗作为NSCLC的传统治疗手段，尽管对KRAS突变患者疗效有限，但仍然是部分患者的治疗选择。放疗通过局部照射肿瘤组织，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。对于部分局部晚期NSCLC患者，放疗可以作为主要治疗手段，或者与化疗、靶向治疗等联合应用，提高治疗效果。

此外，KRAS突变NSCLC的治疗还需要个体化、精准化。根据不同患者的基因突变特点、病理类型、临床分期等因素，制定个性化的治疗方案。例如，对于KRAS G12C突变患者，可以优先考虑使用Sotorasib或Adagrasib等靶向药物；而对于其他类型的KRAS突变患者，则需要综合考虑其他治疗手段。同时，治疗过程中还需要密切监测患者的病情变化，及时调整治疗方案，以获得最佳治疗效果。

KRAS突变NSCLC的治疗也面临一些挑战。一方面，KRAS蛋白结构复杂，难以找到有效的药物结合位点，导致靶向药物的研发困难。另一方面，KRAS突变肿瘤存在异质性，不同患者的突变类型、突变频率等存在差异，增加了治疗的复杂性。此外，KRAS突变肿瘤对治疗可能产生耐药性，导致治疗效果下降。因此，未来KRAS突变NSCLC的治疗研究需要在药物研发、个体化治疗策略等方面取得更多突破。

总之，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中起着重要作用。针对KRAS突变的靶向治疗和免疫治疗为NSCLC患者提供了新的治疗选择。未来，随着更多研究的开展和新药的上市，相信KRAS突变NSCLC的治疗效果将得到进一步提高，为患者带来更大的生存获益。同时，KRAS突变NSCLC的治疗也需要个体化、精准化，根据不同患者的具体情况制定个性化的治疗方案。此外，还需要在药物研发、克服耐药性等方面取得更多突破，以提高KRAS突变NSCLC的治疗效果，改善患者预后。

郑洋

天津市人民医院