肺癌耐药难题如何破解：新策略与新疗法探索

在肺癌治疗的漫长征途中，耐药问题无疑是一个巨大的挑战。随着治疗的深入，患者可能会发现原先有效的治疗方案逐渐失去效力，病情波动，带来沉重的心理和生理负担。然而，耐药并非意味着治疗的终结，现代医学的发展为我们提供了新的破局之法和治疗希望。

肺癌耐药的根源

肺癌治疗中，靶向治疗和免疫治疗因其显著的疗效而备受推崇，它们能够有效延长患者生存期并提升生活质量。然而，癌细胞的狡猾性使得它们能够通过多种机制产生耐药性，从而导致治疗失效。在靶向治疗中，以EGFR-TKI为例，常见的耐药机制包括T790M突变和MET基因扩增。T790M突变是导致第一代或第二代EGFR-TKI耐药的主要因素，约有50%-60%的耐药患者会出现该突变，使癌细胞重新获得生长信号。MET基因扩增则在约5%-20%的耐药患者中发现，激活其他促癌通路，帮助癌细胞绕过靶向药物继续增殖。

对于免疫治疗，耐药机制同样复杂。肿瘤细胞可能会改变自身表面分子的表达，例如上调PD-L1表达，以持续抑制免疫系统。此外，肿瘤微环境的变化，如调节性T细胞等抑制性免疫细胞的增多，也会削弱免疫细胞对癌细胞的攻击能力。

耐药后的检测

面对耐药，进行全面的检测至关重要。只有精准了解耐药机制，才能制定有效的后续治疗方案。基因检测是揭示耐药机制的重要手段。对于靶向治疗耐药患者，二代测序技术（NGS）能够全面检测肿瘤组织或血液中的基因突变情况，明确是否出现T790M突变、MET基因扩增等。例如，奥希替尼是针对T790M突变研发的第三代EGFR-TKI，只有明确存在该突变，使用奥希替尼才更有针对性。

对于免疫治疗耐药后的患者，除了检测PD-L1表达变化外，还可以检测肿瘤突变负荷（TMB）等指标。TMB高的患者，使用免疫治疗联合其他疗法可能效果更好，有助于医生判断后续治疗方向。

耐药后的治疗策略

靶向治疗耐药后的应对

更换靶向药物：若检测出T790M突变，一线使用第一代或第二代EGFR-TKI耐药的患者，可换用奥希替尼。临床研究显示，奥希替尼治疗T790M突变阳性的耐药患者，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所延长。

免疫治疗耐药后的应对

联合治疗：对于免疫治疗耐药的患者，可以考虑将免疫治疗与其他疗法如化疗、靶向治疗等联合使用，以提高治疗效果。

新疗法的探索

新药研发：针对耐药机制的新药研发是破解耐药难题的关键。例如，针对MET基因扩增的新药研发，以及针对其他耐药机制的新药研究，都在进行中。

总之，肺癌耐药虽然是一个严峻的挑战，但随着医学技术的不断进步，我们有了更多的治疗选择和策略。通过精准检测和个性化治疗，我们能够为患者提供更有效的治疗方案，延长生存期，提高生活质量。

姚舒洋

首都医科大学宣武医院