FGFR突变胆管癌：分子机制与治疗进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，五年生存率低。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，成为研究的热点。本文将探讨FGFR突变胆管癌的分子机制、诊断方法及治疗进展。

分子机制

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等过程。FGFR突变包括基因融合、点突变和扩增，这些突变导致FGFR信号通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，是胆管癌发生发展的关键因素。

基因融合是FGFR突变中最常见的类型，涉及FGFR基因与其他基因的融合，导致FGFR蛋白结构和功能的异常改变。点突变则主要发生在FGFR基因的激酶结构域，影响其活性。扩增则是指FGFR基因的拷贝数增加，导致FGFR蛋白过表达。

诊断方法

FGFR突变胆管癌的诊断依赖于病理学检查和分子检测。病理学检查可以明确肿瘤的组织学类型和分化程度，而分子检测则用于检测FGFR基因的突变状态。常用的分子检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）等。

荧光原位杂交（FISH）可用于检测FGFR基因的融合和扩增，具有较高的特异性和敏感性。免疫组化（IHC）则通过检测FGFR蛋白的表达水平，间接反映基因突变状态。二代测序（NGS）技术可以同时检测多个基因的突变，包括FGFR基因融合、点突变和扩增，提供更全面的分子信息。

治疗进展

FGFR突变胆管癌的治疗包括靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗。靶向治疗主要针对FGFR信号通路异常激活的机制，通过抑制FGFR活性，阻断肿瘤细胞增殖。目前已有多个FGFR靶向药物进入临床研究阶段，如厄达替尼、佩米替尼等，初步结果显示对FGFR突变胆管癌患者具有良好的疗效和耐受性。

化疗是胆管癌的传统治疗手段，但疗效有限，且毒副反应较大。免疫治疗通过激活机体的免疫系统，杀伤肿瘤细胞。目前已有一些免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂用于胆管癌的治疗，但总体疗效尚不理想。

综合治疗是在靶向治疗和化疗的基础上，联合免疫治疗等手段，旨在提高疗效，延长患者生存期。随着靶向药物研究的不断进展，综合治疗的前景广阔，有望为FGFR突变胆管癌患者带来新的治疗选择。

总之，FGFR突变胆管癌作为一种分子亚型，其分子机制、诊断和治疗具有特殊性。随着分子生物学技术的发展和靶向药物研究的深入，FGFR突变胆管癌的诊疗将更加精准和个体化，为患者带来更好的治疗效果和生存获益。

袁小帅

上海市肺科医院