KRAS基因突变与NSCLC：治疗挑战与新希望

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%以上，是肺癌中最常见的类型。在NSCLC的多种驱动基因突变中，KRAS基因突变是关键致癌因素之一，尤其是在肺腺癌中更为常见。KRAS基因突变的NSCLC患者对传统化疗的反应较差，预后不佳，因此针对KRAS突变的治疗成为了研究的热点和难点。

KRAS基因位于第12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导，调节细胞生长、分化和凋亡。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS突变在NSCLC中的发生率高达25-30%，其中最常见的突变位点是KRAS G12C，占KRAS突变的40%以上。

KRAS突变NSCLC的治疗面临诸多挑战。一方面，KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，难以直接靶向；另一方面，KRAS突变肿瘤具有高度异质性，不同患者对药物的反应差异较大。因此，针对KRAS突变NSCLC的治疗需要个体化、精准化的策略。

近年来，随着对KRAS突变机制的深入了解，靶向治疗药物的研发取得了重要进展。Sotorasib和Adagrasib是两个靶向KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与突变KRAS蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖。两项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，Sotorasib和Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率（ORR）可达30-40%，中位无进展生存期（PFS）可达6个月左右，显示出良好的疗效和安全性。

除了靶向治疗，免疫治疗也为KRAS突变NSCLC患者带来新的希望。研究发现，KRAS突变肿瘤微环境中免疫细胞浸润减少，免疫抑制性细胞增多，导致免疫治疗疗效不佳。因此，探索KRAS突变NSCLC的免疫治疗策略，如免疫检查点抑制剂与靶向治疗的联合应用，成为一个重要的研究方向。临床前研究显示，KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用可增强肿瘤微环境的免疫反应，提高免疫治疗的疗效。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌的重要驱动因素，针对KRAS突变的治疗面临诸多挑战。近年来靶向治疗药物和免疫治疗的研究进展，为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗选择和希望。未来需要进一步深入研究KRAS突变的分子机制，探索个体化、精准化的治疗方案，以改善KRAS突变NSCLC患者的预后。

KRAS突变NSCLC的治疗策略需要综合考虑患者的基因突变特征、肿瘤微环境、个体差异等多方面因素。首先，需要对患者进行KRAS基因突变检测，明确突变类型和位点，为后续治疗提供依据。其次，根据患者的肿瘤微环境特征，评估免疫治疗的潜在疗效，制定个体化的免疫治疗方案。此外，还需要关注患者的个体差异，如年龄、基础疾病、药物耐受性等，综合评估治疗方案的可行性和安全性。

KRAS突变NSCLC的治疗需要多学科团队的协作，包括肿瘤内科、呼吸科、放疗科、病理科、影像科等多个学科。通过多学科会诊（MDT），综合评估患者的病情和治疗需求，制定个体化、精准化的治疗方案。同时，还需要加强患者的心理支持和康复指导，提高患者的生活质量和治疗依从性。

KRAS突变NSCLC的治疗前景仍充满挑战，但仍有许多值得期待的新进展。随着对KRAS突变机制的深入研究，未来有望开发出更多针对性的靶向治疗药物，如针对KRAS G12D、G12V等其他突变位点的抑制剂。此外，免疫治疗策略的优化和创新，如新型免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法等，也将为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗选择。相信通过不断探索和努力，KRAS突变NSCLC患者的预后将得到显著改善，为更多患者带来生的希望。

梁汉平

高州市人民医院